Le sémaglutide retarde la vidange gastrique et pourrait potentiellement influencer l’absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale. Aucun effet cliniquement pertinent sur

la vitesse de la vidange gastrique n’a été observé avec le sémaglutide de 2,4 mg, probablement en raison d’un effet de tolérance. L’effet du sémaglutide 7,2 mg sur la vitesse de la vidange gastrique n’a pas été étudié. Le sémaglutide doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des médicaments par voie orale nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide.

Paracétamol

Le sémaglutide retarde la vidange gastrique telle qu’évaluée par la pharmacocinétique du paracétamol pendant un repas test standard. L’ASC0-60 min et la Cmax du paracétamol ont baissé de 27 % et 23 % respectivement, après une utilisation concomitante de sémaglutide de 1 mg. L’exposition totale au paracétamol (ASC0-5 h) n’a pas été affectée. Aucun effet cliniquement pertinent sur le paracétamol n’a été observé avec le sémaglutide. Aucun ajustement de la dose de paracétamol n’est nécessaire en cas d’association avec sémaglutide.

Contraceptifs hormonaux

Le sémaglutide ne devrait pas réduire l’effet des contraceptifs oraux. Le sémaglutide ne modifie pas de manière cliniquement significative l’exposition totale à l’éthinylestradiol et au lévonorgestrel en cas d’administration concomitante d’un contraceptif oral combiné (0,03 mg d’éthinylestradiol/0,15 mg de lévonorgestrel) avec le sémaglutide. L’exposition à l’éthinylestradiol n’a pas été affectée ; une augmentation de 20 % de l’exposition au lévonorgestrel à l’état d’équilibre a été observée. La Cmax n’a été affectée pour aucun des composés.

Atorvastatine

Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition totale à l’atorvastatine après administration d’une dose unique de 40 mg d’atorvastatine. La Cmax de l’atorvastatine a diminué de 38 %. Cette baisse n’a pas été considérée comme cliniquement significative.

Digoxine

Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition totale ou la Cmax de la digoxine après administration d’une dose unique de 0,5 mg de digoxine.

Metformine

Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition totale ou la Cmax de la metformine après administration de 500 mg deux fois par jour pendant 3,5 jours.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine

Le sémaglutide n’a pas modifié l’exposition totale ou la Cmax de la R- et S-warfarine après une dose unique de warfarine (25 mg), et l’effet pharmacodynamique de la warfarine tel que mesuré par le rapport normalisé international (INR) n’a pas été affecté de manière cliniquement significative. Toutefois, des cas de diminution de l’INR ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante d’acénocoumarol et de sémaglutide. Lors de l’initiation du traitement par sémaglutide chez des patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, une surveillance fréquente de l’INR est recommandée.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez les adultes.

Femmes en âge de procréer

L’utilisation d’une contraception pendant le traitement par le sémaglutide est recommandée chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe des données limitées sur l’utilisation du sémaglutide chez la femme enceinte. Le sémaglutide ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le sémaglutide doit être interrompu. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).

Allaitement

Le sémaglutide a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant pas être exclu, le sémaglutide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

L’effet du sémaglutide sur la fertilité humaine est inconnu. Le sémaglutide n’a pas affecté la fertilité des rats mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstral et une faible baisse du nombre d’ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.

Le sémaglutide n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des vertiges peuvent être ressentis principalement durant la période d’augmentation de la dose. La conduite de véhicules ou l’utilisation de machines doivent être effectuées avec prudence en cas de vertiges.

Patients ayant un diabète de type 2

Lorsque le sémaglutide est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, il convient d’informer les patients qu’ils doivent prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.4).

Un surdosage par le sémaglutide peut être associé à des troubles gastro-intestinaux qui pourraient conduire à une déshydratation. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être initié en fonction des signes cliniques observés chez le patient.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide 1 (GLP-1), code ATC : A10BJ06

Mécanisme d’action

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant 94 % d’homologie de séquence avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme agoniste des récepteurs du GLP-1, qui se lie sélectivement et active le récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif.

Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l’appétit et de l’apport calorique, et le récepteur du GLP- 1 est présent dans plusieurs régions du cerveau impliquées dans la régulation de l’appétit.

Les études chez l’animal montrent que le sémaglutide agit dans le cerveau par le biais du récepteur du GLP-1. Le sémaglutide exerce des effets directs sur les régions du cerveau impliquées dans la régulation de l’homéostasie de l’apport alimentaire dans l’hypothalamus et le tronc cérébral. Le sémaglutide peut agir sur le système de récompense hédonique à travers des effets directs et indirects dans des régions du cerveau, notamment le septum, le thalamus et l’amygdale.

Des études cliniques montrent que le sémaglutide réduit l’apport énergétique, augmente la sensation de satiété, de rassasiement et le contrôle de la prise alimentaire, réduit la sensation de faim, et la fréquence et l’intensité des fringales. En outre, le sémaglutide réduit la préférence pour les aliments à forte teneur en graisse.

Le sémaglutide régit les contributions homéostatique et hédonique en lien avec la fonction exécutive pour réguler l’apport calorique, l’appétit, la récompense et le choix de nourriture.

En outre, il a été montré dans des études cliniques que le sémaglutide réduit la glycémie de manière dépendante du glucose en stimulant la sécrétion d’insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie entraîne également un léger retard de la vidange gastrique en début de phase postprandiale. Lors d’une hypoglycémie, le sémaglutide diminue la sécrétion d’insuline sans altérer la sécrétion du glucagon.

Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans le cœur, le système vasculaire, le système immunitaire et les reins. Dans les études cliniques, le sémaglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques, a réduit la tension artérielle systolique et a réduit l’inflammation. En outre, les études chez l’animal ont montré que le sémaglutide atténue le développement de l’athérosclérose et présente une action anti-inflammatoire dans le système cardiovasculaire.

Le mécanisme d'action du sémaglutide dans la réduction du risque cardiovasculaire est probablement multifactoriel. Il semble être en partie lié aux effets de la perte de poids et à l'impact sur les facteurs de risque cardiovasculaire connus (la réduction de la tension artérielle, l'amélioration du profil lipidique et du métabolisme du glucose, ainsi que les effets anti-inflammatoires démontrés par la diminution de la CRPus (protéine C-réactive ultra-sensible)). Cependant, le mécanisme précis de réduction du risque cardiovasculaire n'a pas encore été élucidé.

Effets pharmacodynamiques

Appétit, apport énergétique et choix des aliments Le sémaglutide réduit l’appétit en renforçant la sensation de rassasiement et de satiété, tout en diminuant la faim et la consommation prospective de nourriture. Dans l’essai de phase 1, l’apport énergétique pendant un repas à volonté était inférieur de 35 % sous sémaglutide par rapport au placebo après 20 semaines de traitement. Cette constatation a été étayée par un meilleur contrôle de l’alimentation, une diminution des envies alimentaires et une préférence relativement réduite pour les aliments à haute teneur en graisse. Les envies alimentaires ont été évaluées de manière plus approfondie dans l'étude STEP 5 au moyen d'un questionnaire sur le contrôle de l'alimentation (CoEQ). A la semaine 104, la différence de traitement estimée, tant pour le contrôle des envies que pour les envies d'aliments salés, était significativement en faveur du sémaglutide, alors qu'aucun effet clair n'a été observé pour les envies d'aliments sucrés.

Lipides à jeun et postprandiaux Par comparaison au placebo, le sémaglutide diminue les concentrations des triglycérides et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) à jeun de 12 % et de 21 %, respectivement. La réponse postprandiale en termes de triglycérides et de VLDL après un repas très gras a été réduite de > 40 %.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité et la sécurité d’emploi du sémaglutide pour la gestion du poids en association avec une réduction de l’apport calorique et une augmentation de l’activité physique ont été évaluées dans quatre essais de phase 3a randomisés de 68 semaines, en double aveugle, contrôlés par placebo (STEP 1 à 4). Au total, 4 684 patients adultes (2 652 randomisés pour recevoir le traitement par sémaglutide) ont été inclus dans ces essais. De plus, l'efficacité et la sécurité du sémaglutide sur deux ans par rapport au placebo ont été évaluées dans le cadre d’un essai de phase 3b randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (STEP 5), incluant 304 patients (152 avec le traitement par sémaglutide).

L’efficacité et la sécurité d’emploi du sémaglutide 7,2 mg ont été évaluées dans deux essais de phase 3b randomisés de 72 semaines, en double aveugle, contrôlés par placebo, à 3 bras (STEP UP et STEP UP T2D), incluant 1 919 patients (1 312 randomisés pour recevoir le traitement par sémaglutide 7,2 mg).

Le traitement par sémaglutide a démontré une perte de poids supérieure, cliniquement significative et durable par rapport au placebo chez les patients souffrant d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids. En outre, dans l’ensemble des essais, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par rapport au placebo. La réduction du poids corporel a été observée indépendamment de la présence de symptômes gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements ou la diarrhée.

Le traitement par sémaglutide a également montré des améliorations statistiquement significatives du tour de taille, de la tension artérielle systolique et du fonctionnement physique par rapport au placebo.

L’efficacité a été démontrée, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du poids corporel à l’inclusion, de l’IMC, de la présence d’un diabète de type 2 et du niveau de la fonction rénale. Des variations de l’efficacité étaient présentes dans tous les sous-groupes. Une perte de poids relativement plus élevée a été observée chez les femmes et chez les patients sans diabète de type 2, ainsi que chez les patients ayant un poids corporel plus faible à l’inclusion par rapport à ceux ayant un poids plus élevé.

STEP 1 : gestion du poids

Dans un essai mené double aveugle de 68 semaines, 1 961 patients souffrant d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l’essai.

Une perte de poids est survenue précocement et s’est poursuivie tout au long de l’essai. À la fin du traitement (semaine 68), la perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 4 et Figure 1). En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide par rapport au placebo (voir Tableau 4). Parmi les patients atteints de prédiabète à l’inclusion, une plus grande proportion de patients présentait un statut glycémique normal à la fin du traitement par sémaglutide par rapport au placebo (84,1 % vs. 47,8 %).

Tableau 4 STEP 1 : résultats à la semaine 68

Sémaglutide 2,4 mg Placebo

Ensemble d’analyse complet (N) 1 306 655 Poids corporel

   Inclusion (kg)                                                 105,4                                105,2
   Variation (%) par rapport à l’inclusion1,2                     -14,9                                -2,4
   Différence (%) par rapport au placebo1                         -12,4 [-13,4 ; -11,5]*               -

[IC à 95 %]

   Variation (kg) par rapport à l’inclusion                       -15,3                                -2,6
   Différence (kg) par rapport au placebo1                        -12,7 [-13,7 : -11,7]                -

[IC à 95 %]

Patients (%) ayant obtenu une perte de 83,5* 31,1 poids ≥ 5 %3

Patients (%) ayant obtenu une perte de 66,1* 12,0 poids ≥ 10 %3

Patients (%) ayant obtenu une perte de 47,9* 4,8 poids ≥ 15 %3 Tour de taille (cm)

   Inclusion                                                      114,6                                114,8
   Variation par rapport à l’inclusion1                           -13,5                                -4,1
   Différence par rapport au placebo1 [IC à                       -9,4 [-10,3 : -8,5]*                 -

95 %] Tension artérielle systolique (mmHg)

   Inclusion                                                      126                                  127
   Variation par rapport à l’inclusion1                           -6,2                                 -1,1
   Différence par rapport au placebo1 [IC à                       -5,1 [-6,3 ; -3,9]*                  -

95 %] * p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité. 1 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données

indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 2 Pendant l’essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 17,1 % et 22,4 % de patients

randomisés sur le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n’ont pas reçu d’autres médicaments contre l’obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu’au premier arrêt étaient respectivement de -16,9 % et de -2,4 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. 3 Estimation à partir d’un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d’imputation que dans l’analyse

principale.

-2.8 -2.4

Variation du poids corporel (%) -14.9 -15.6

(IM) Semaines

Wegovy Placebo Imputations Multiples (IM)

Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés

Figure 1 STEP 1 : variation moyenne du poids corporel (%) entre l’inclusion et la semaine 68

À la suite de l'essai de 68 semaines, une prolongation de 52 semaines sans traitement a été menée auprès de 327 patients qui avaient terminé la période principale de l’essai avec la dose d'entretien de sémaglutide ou le placebo. Au cours de la période sans traitement, de la semaine 68 à la semaine 120, le poids corporel moyen a augmenté dans les deux groupes de traitement. Cependant, chez les patients qui avaient été traités par sémaglutide pendant la période principale de l'essai, le poids est resté inférieur de 5,6 % à la valeur de départ, contre 0,1 % pour le groupe placebo.

STEP 2 : gestion du poids chez les patients atteints de diabète de type 2 Dans une étude menée en double aveugle de 68 semaines, 1 210 patients en surpoids ou souffrant d’obésité (IMC ≥ 27 kg/m2) et atteints de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide de 2,4 mg, du sémaglutide de 1 mg une fois par semaine ou un placebo. Les patients inclus dans l’essai étaient atteints de diabète insuffisamment contrôlé (HbA1c de 7 à 10 %) et traités par un régime alimentaire et de l’activité physique uniquement ou par 1 à 3 antidiabétiques oraux. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l’essai.

Le traitement par sémaglutide pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel et de l’HbA1c par rapport au placebo (voir Tableau 5 et Figure 2).

Tableau 5 STEP 2 : résultats à la semaine 68

Sémaglutide 2,4 mg Placebo

Ensemble d’analyse complet (N) 404 403 Poids corporel

   Inclusion (kg)                                                99,9                           100,5
   Variation (%) par rapport à l’inclusion1,2                    -9,6                           -3,4
   Différence (%) par rapport au placebo1 [IC                    -6,2 [-7,3 ; -5,2]*            -

à 95 %]

   Variation (kg) par rapport à l’inclusion                      -9,7                           -3,5
   Différence (kg) par rapport au placebo1 [IC                   -6,1 [7,2 ; -5,0]              -

à 95 %]

Patients (%) ayant obtenu une perte de 67,4* 30,2 poids ≥ 5 %3

Patients (%) ayant obtenu une perte de 44,5* 10,2 poids ≥ 10 %3

Patients (%) ayant obtenu une perte de 25,0* 4,3 poids ≥ 15 %3 Tour de taille (cm)

   Inclusion                                                     114,5                          115,5
   Variation par rapport à l’inclusion1                          -9,4                           -4,5
   Différence par rapport au placebo1 [IC à                      -4,9 [-6,0, -3,8]*             -

95 %] Tension artérielle systolique (mmHg)

   Inclusion                                                     130                            130
   Variation par rapport à l’inclusion1                          -3,9                           -0,5
   Différence par rapport au placebo1 [IC à                      -3,4 [-5,6 ; -1,3]**           -

95 %] HbA1c (%) (mmol/mol [%])

   Inclusion                                                     65,3 (8,1)                     65,3 (8,1)
   Variation par rapport à l’inclusion1                          -17,5 (-1,6)                   -4,1 (-0,4)
   Différence par rapport au placebo1 [IC à                      -13,5 [-15,5 ; -11,4]          -
   95 %]                                                         (-1,2 [-1,4 ; -1,1])*          -

* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité ; **p < 0,05 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.

1 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données

indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 2 Pendant l’essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 11,6 % et 13,9 % des patients

randomisés sur le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n’ont pas reçu d’autres médicaments contre l’obésité, les variations estimées entre la randomisation et la semaine 68 pour le poids corporel basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu’au premier arrêt étaient respectivement de -10,6 % et de -3,1 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. 3 Estimé à partir d’un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d’imputation que dans l’analyse principale.

-3,3 -3,4

-9,6 -9,9

(IM) Semaines 34 33

Wegovy Placebo Imputation multiple (IM)

Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés

Figure 2 STEP 2 : variation moyenne du poids corporel (%) entre l’inclusion et la semaine 68

STEP 3 : gestion du poids par une thérapie comportementale intensive Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 611 patients souffrant d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Pendant l’essai, tous les patients ont bénéficié d’une thérapie comportementale intensive (IBT) consistant en un régime alimentaire très restrictif, une augmentation de l’activité physique et des conseils comportementaux.

Le traitement par sémaglutide et IBT pendant 68 semaines a entraîné une réduction du poids corporel supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 6).

Tableau 6 STEP 3 : résultats à la semaine 68

Sémaglutide 2,4 mg Placebo

Ensemble d’analyse complet (N) 407 204 Poids corporel

   Inclusion (kg)                                                      106,9                               103,7
   Variation (%) par rapport à l’inclusion1,2                          -16,0                               -5,7
   Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à                        -10,3 [-12,0 ; -8,6]*               -

95 %]

   Variation (kg) par rapport à l’inclusion                            -16,8                               -6,2
   Différence (kg) par rapport au placebo1 [IC à                       -10,6 [-12,5 ; -8,8]                -

95 %]

Patients (%) ayant obtenu une perte de poids 84,8* 47,8 ≥ 5 %3

Sémaglutide 2,4 mg Placebo

Patients (%) ayant obtenu une perte de poids 73,0* 27,1 ≥ 10 %3

Patients (%) ayant obtenu une perte de poids 53,5* 13,2 ≥ 15 %3 Tour de taille (cm)

   Inclusion                                                   113,6                            111,8
   Variation par rapport à l’inclusion1                        -14,6                            -6,3
   Différence par rapport au placebo1 [IC à                    -8,3 [-10,1 ; -6,6]*             -

95 %] Tension artérielle systolique (mmHg)

   Inclusion                                                   124                              124
   Variation par rapport à l’inclusion1                        -5,6                             -1,6
   Différence par rapport au placebo1 [IC à                    -3,9 [-6,4 ; -1,5]*              -

95 %] * p < 0,005 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité. 1 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données

indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 2 Pendant l’essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 16,7 % et 18,6 % des patients

randomisés pour recevoir le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n’ont pas reçu d’autres médicaments contre l’obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu’au premier arrêt étaient respectivement de -17,6 % et de -5,0 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. 3 Estimé à partir d’un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d’imputation que dans l’analyse principale.

STEP 4 : gestion durable du poids Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 902 patients souffrant d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été inclus. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l’essai. Entre la semaine 0 et la semaine 20 (pré-inclusion), tous les patients ont reçu du sémaglutide. À la semaine 20 (inclusion), les patients qui avaient atteint la dose d’entretien de 2,4 mg ont été randomisés pour poursuivre le traitement ou utiliser le placebo. À la semaine 0 (début de la période de pré-inclusion), le poids corporel moyen des patients était de 107,2 kg et l’IMC moyen de 38,4 kg/m2.

Les patients qui avaient atteint la dose d’entretien de 2,4 mg à la semaine 20 (inclusion) et qui ont poursuivi le traitement par sémaglutide pendant 48 semaines (semaines 20 à 68) ont continué à perdre du poids et ont obtenu une réduction de poids corporel supérieure et cliniquement significative par rapport à ceux sous placebo (voir Tableau 7 et Figure 3). Le poids corporel a augmenté régulièrement entre la semaine 20 et la semaine 68 chez les patients sous placebo depuis la semaine 20 (inclusion). Néanmoins, le poids corporel moyen observé était inférieur à la semaine 68 par rapport au début de la période de pré-inclusion (semaine 0) (voir Figure 3). Les patients traités par sémaglutide entre la semaine 0 (pré-inclusion) et la semaine 68 (fin du traitement) ont obtenu une variation moyenne de poids corporel de 17,4 %, avec une perte de poids ≥ 5 % obtenue par 87,8 %, ≥ 10 % par 78,0 %, ≥ 15 % par 62,2 % et ≥ 20 % par 38,6 % de ces patients.

Tableau 7 STEP 4 : Résultats entre la semaine 20 et la semaine 68

Sémaglutide 2,4 mg Placebo

Ensemble d’analyse complet (N) 535 268 Poids corporel

   Inclusion1 (kg)                                             96,5                             95,4
   Variation (%) par rapport à l’inclusion1,2,3                -7,9                             6,9
   Différence (%) par rapport au placebo2 [IC à                -14,8 [-16,0 ; -13,5]*           -

95 %]

Variation (kg) par rapport à l’inclusion -7,1 6,1

Sémaglutide 2,4 mg Placebo

Différence (kg) par rapport au placebo2 [IC à -13,2 [-14,3 ; -12,0] - 95 %] Tour de taille (cm)

   Inclusion                                                          105,5                                104,7
   Variation par rapport à l’inclusion1                               -6,4                                 3,3
   Différence par rapport au placebo2 [IC à                            -9,7 [-10,9 ; -8,5]*                -

95 %] Tension artérielle systolique (mmHg)

   Inclusion1                                                         121                                  121
   Variation par rapport à l’inclusion1,2                             0,5                                  4,4
   Différence par rapport au placebo2 [IC à                           -3,9 [-5,8 ; -2,0]*                  -

95 %] * p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité. 1 Inclusion = semaine 20 2 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données

indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 3 Pendant l’essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 5,8 % et 11,6 % des patients

randomisés pour recevoir le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n’ont pas reçu d’autres médicaments contre l’obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu’au premier arrêt étaient respectivement de -8,8 % et de 6,5 % pour le sémaglutide de 2,4 mg et le placebo.

-5,0 -5,4

-17,4 -17,7

(IM) Semaines

Wegovy Placebo Imputation multiple (IM)

Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite programmée, et estimations avec des imputations multiples (IM) pour les abandons récupérés

Figure 3 STEP 4 : variation moyenne du poids corporel (%) entre la semaine 0 et la semaine 68

STEP 5 : Données sur 2 ans Dans un essai en double aveugle de 104 semaines, 304 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et présentant au moins une comorbidité liée au poids, ont été randomisés entre le sémaglutide et le placebo. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. A l’inclusion, les patients avaient un IMC moyen de 38,5 kg/m² et un poids corporel moyen de 106,0 kg.

Le traitement par sémaglutide pendant 104 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel par rapport au placebo. Le poids corporel moyen a diminué, de l’inclusion à la semaine 68 avec le sémaglutide, suivi de l’atteinte d’un plateau. Avec le placebo, le poids corporel moyen a moins diminué, et un plateau a été atteint après environ 20 semaines de traitement (voir tableau 8 et figure 4). Les patients traités par sémaglutide ont atteint une variation moyenne du poids corporel de -15,2 %, avec une perte de poids ≥ 5 % atteinte par 74,7 %,

≥ 10 % atteinte par 59,2 % et ≥ 15% atteinte par 49,7 % de ces patients. Parmi les patients présentant un prédiabète au départ, 80 % et 37 % ont atteint un statut normo-glycémique à la fin du traitement par sémaglutide et le placebo, respectivement.

Tableau 8 STEP 5 : Résultats à la semaine 104

Sémaglutide 2,4 mg Placebo

Ensemble d’analyse complet (N) 152 152 Poids corporel

   Inclusion1 (kg)                                            105,6                            106,5
   Variation (%) par rapport à l’inclusion1,2,3               -15,2                            -2,6
   Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à               -12,6 [-15,3 ; -9,8]*            -

95 %]

   Variation (kg) par rapport à l’inclusion                   -16,1                            -3,2
   Différence (kg) par rapport au placebo2 [IC à              -12,9 [-16,1 ; -9,8]             -

95 %]

   Patients (%) avec une perte de poids >5%3                  74,7*                            37,3
   Patients (%) avec une perte de poids >10%3                 59,2*                            16,8
   Patients (%) avec une perte de poids >15%3                 49,7*                            9,2

Tour de taille (cm)

   Inclusion                                                  115,8                            115,7
   Variation par rapport à l’inclusion1                       -14,4                            5,2
   Différence par rapport au placebo2 [IC à                    -9,2 [-12,2 ; -6,2]*            -

95 %] Tension artérielle systolique (mmHg)

   Inclusion1                                                 126                              125
   Variation par rapport à l’inclusion1,2                     -5,7                             -1,6
   Différence par rapport au placebo2 [IC à                   -4,2 [-7,3 ; -1,0]*

95 %] * p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité 1 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données

indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 2 Pendant l’essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 13,2 % et 27,0 % des patients

randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n’ont pas reçu d’autres médicaments contre l’obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 104 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu’au premier arrêt étaient respectivement de -16,7 % et de -0,6 % pour le sémaglutide et le placebo. 3 Valeur estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse

primaire.

Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite prévue, et estimations avec imputations multiples (MI) à partir des abandons récupérés.

Figure 4 STEP 5 : Changement moyen du poids corporel (%) de la semaine 0 à la semaine 104

STEP 8 : Sémaglutide vs liraglutide Dans un essai de 68 semaines, randomisé, ouvert, contrôlé par placebo, 338 patients souffrant d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² à < 30 kg/m²) et d'au moins une comorbidité liée au poids, ont été randomisés entre le sémaglutide une fois par semaine, le liraglutide 3 mg une fois par jour ou le placebo. Le sémaglutide une fois par semaine et le liraglutide 3 mg ont été évalués en ouvert, mais chaque groupe de traitement actif a été évalué en double aveugle par rapport au placebo administré à la même fréquence. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l'essai. A l’inclusion, les patients avaient un IMC moyen de 37,5 kg/m² et un poids corporel moyen de 104,5 kg.

Le traitement par sémaglutide une fois par semaine pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel par rapport au liraglutide. Le poids corporel moyen a diminué, de l’inclusion à la semaine 68 avec le sémaglutide. Avec le liraglutide le poids corporel moyen a moins diminué (voir tableau 9). 37,4 % des patients traités par sémaglutide ont perdu ≥ 20 %, contre 7,0 % traités par le liraglutide. Le tableau 9 présente les résultats des critères de confirmation ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % de perte de poids.

Tableau 9 STEP 8 : Résultats d’un essai clinique de 68 semaines comparant le sémaglutide au liraglutide

                                                 Sémaglutide 2,4 mg     Liraglutide 3 mg
 Ensemble d’analyse complet (N)                                126                               127

Poids corporel

   Inclusion1 (kg)                                             102,5                             103,7
   Variation (%) par rapport à l’inclusion1,2,3                -15,8                             -6,4
   Différence (%) par rapport au liraglutide1                  -9,4 [-12,0 ; -6,8]*              -

[IC à 95 %]

   Variation (kg) par rapport à l’inclusion                    -15,3                             -6,8
   Différence (kg) par rapport au liraglutide2                 -8,5 [-11,2 ; -5,7]               -

[IC à 95 %]

   Patients (%) avec une perte de poids >10%3                  69,4*                             27,2
   Patients (%) avec une perte de poids >15%3                  54,0*                             13,4
   Patients (%) avec une perte de poids >20%3                  37,4*                             7,0

* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité.

1 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données

indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 2 Pendant l’essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 13,5 % et 27,6 % des patients

randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le liragludite 3 mg. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n’ont pas reçu d’autres médicaments contre l’obésité, les variations de poids corporel estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu’au premier arrêt étaient respectivement de -16,7 % et de -6,7 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le liraglutide 3 mg. 3 Valeur estimé à partir d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que dans l'analyse

primaire.

STEP 9 : Gestion du poids chez les patients atteints d'arthrose du genou Dans le cadre d’un essai en double aveugle sur 68 semaines, 407 patients souffrant d’obésité et d’arthrose modérée d’un ou des deux genoux ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit du sémaglutide, soit un placebo, en complément de conseils sur un régime hypocalorique et une augmentation de l’activité physique. L’effet du traitement sur la douleur liée à l’arthrose du genou a été évalué à l’aide de l’indice 3.1 d’arthrose des Universités de Western Ontario et McMaster (WOMAC). Cet indice est conçu pour mesurer les variations des symptômes et de la fonction des membres inférieurs chez les patients atteints d’arthrose de la hanche et/ou du genou. À l’inclusion, les patients présentaient un IMC moyen de 40,3 kg/m² et un poids moyen de 108,6 kg. Tous les patients avaient reçu un diagnostic clinique d’arthrose du genou, avec un score moyen de douleur WOMAC de 70,9 (sur une échelle de 0 à 100).

Le traitement par sémaglutide pendant 68 semaines a permis une réduction du poids corporel nettement supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 10). Le sémaglutide a également démontré une amélioration cliniquement significative de la douleur liée à l’arthrose du genou par rapport au placebo (voir Tableau 10). Ces améliorations ont été obtenues sans augmentation de l’utilisation de médicaments antidouleur.

Tableau 10 STEP 9 : Résultats à 68 semaines

                                                                 Sémaglutide 2,4 mg               Placebo
 Ensemble d’analyse complet (N)                                 271                               136

Poids corporel

   Inclusion (kg)                                               108,7                             108,5
   Variation (%) par rapport à l’inclusion1,2                   -13,7                             -3,2
   Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à                 -10,5 [-12,3; -8,6]*              -

95 %]

Patients (%) avec une perte de poids ≥5%3 85,2* 33,6 WOMAC Score de douleur4

   Inclusion                                                    72,8                              67,2
   Variation par rapport à l’inclusion1,2                       -41,7                             -27,5
   Différence par rapport au placebo1 [IC à                     -14,1 [-20,0; -8,3]*              -

95 %]

Patients (%) atteignant une amélioration 59,0 35,0 cliniquement significative3,5 * p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité. 1 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données

indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d'autres interventions pour l'arthrose du genou, et indépendamment de la conformité à la période de sevrage des médicaments contre la douleur (cette dernière n'étant pertinente que pour le critère de jugement lié au WOMAC). Au cours de l'essai, le traitement randomisé a été définitivement arrêté par 12,5 % et 21,3 % des patients randomisés respectivement pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. 2 Basé sur un modèle mixte pour mesures répétées en supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et

n'ont pas reçu de thérapies supplémentaires contre l'obésité ou d'autres interventions pour l'arthrose du genou, et ont respecté la période de sevrage des médicaments contre la douleur (cette dernière n'étant pertinente que pour la douleur liée à l'arthrose du genou), incluant toutes les observations jusqu'à la première interruption, les changements estimés par rapport aux valeurs de base jusqu'à la semaine 68 pour le poids corporel étaient de -14,5 % et -2,3 % (sémaglutide 2,4 mg et placebo, respectivement) et pour le score de douleur WOMAC : -43,0 et -28,3 (sémaglutide 2,4 mg et placebo, respectivement). 3 Estimé à partir d'un modèle de régression logistique basé sur la même procédure d'imputation que pour l'analyse principale. 4 Les scores WOMAC sont présentés sur une échelle de 0 à 100, les scores inférieurs représentant moins d'incapacité.

5 Le changement du score de douleur WOMAC de ≤ -37,3 a été utilisé comme seuil pour une amélioration significative. Ce

seuil a été déterminé à partir des données de l'essai en utilisant des méthodes basées sur des points de référence.

Effet sur la composition corporelle Dans une sous-étude de STEP 1 (N = 140), la composition corporelle a été mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA). Les résultats de l’évaluation DEXA a montré que le traitement par sémaglutide s’accompagne d’une plus grande réduction de masse grasse que de masse corporelle maigre, ce qui entraîne une amélioration de la composition corporelle par rapport au placebo après 68 semaines. En outre, cette réduction de masse grasse totale s’accompagnait d’une réduction de la graisse viscérale. Ces résultats suggèrent que la plupart de la perte de poids totale était attribuable à une réduction du tissu adipeux, notamment de la graisse viscérale.

Dans une sous-étude de STEP UP (N = 55), la composition corporelle a été mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM). Les résultats de l’évaluation IRM ont révélé que le traitement par sémaglutide injectable aux doses de 2,4 mg et 7,2 mg s’accompagnait d’une plus grande réduction du volume de masse grasse que du volume de masse corporelle maigre, entraînant une amélioration de la composition corporelle par rapport au placebo après 72 semaines.

Amélioration du fonctionnement physique Le sémaglutide a entrainé des légères améliorations statistiquement significatives des scores de fonctionnement physique. Le fonctionnement physique a été évalué par le questionnaire générique sur la qualité de vie liée à la santé de l’enquête de santé abrégée à 36 items, v2, version aiguë (SF-36) et par le questionnaire spécifique à l’obésité sur l’impact du poids sur la qualité de vie, version allégée pour les essais cliniques (IWQOL-Lite-CT).

STEP UP et STEP UP T2D : gestion du poids avec une dose plus forte de sémaglutide Dans deux essais cliniques en double aveugle de 72 semaines, 1 407 patients souffrant d’obésité (STEP UP) et 514 patients souffrant d’obésité et atteints de diabète de type 2 (STEP UP T2D) ont été randomisés selon un rapport de 5:1:1 (STEP UP) ou 3:1:1 (STEP UP T2D) pour recevoir le sémaglutide 7,2 mg, le sémaglutide 2,4 mg ou un placebo une fois par semaine. Tous les patients ont suivi un régime alimentaire hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée des essais.

À l’inclusion dans STEP UP, les patients étaient âgés en moyenne de 47 ans, ils avaient un IMC moyen de 39,9 kg/m2 et un poids corporel moyen de 113 kg. Il y avait 26,3 % d’hommes, 73,7 % de femmes, 85,5 % de caucasiens/blancs, 8,6 % de noirs/afro-américains, 4,5 % d’asiatiques et 1,2 % d’autres origines. Il y avait au total 4,5 % d’hispaniques ou latinos.

À l’inclusion dans STEP UP T2D, les patients étaient âgés en moyenne de 56 ans, ils avaient un IMC moyen de 38,6 kg/m2 et un poids corporel moyen de 110,1 kg. Il y avait 48,2 % d’hommes, 51,8 % de femmes, 83,6 % de caucasiens/blancs, 8,6 % de noirs/afro-américains, 6,3 % d’asiatiques et 1,6 % d’autres origines. Il y avait au total 5,7 % d’hispaniques ou latinos.

Dans les deux essais STEP UP et STEP UP T2D, à la fin du traitement (semaine 72), la perte de poids avec le sémaglutide 7,2 mg injectable était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 11 et Figures 5 et 6). En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % sous sémaglutide 7,2 mg par rapport au placebo.

Dans STEP UP, la perte de poids avec le sémaglutide 7,2 mg injectable était supérieure par rapport au sémaglutide 2,4 mg injectable et une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 20 % et ≥ 25 % par rapport au sémaglutide 2,4 mg injectable (voir Tableau 11).

Tableau 11 STEP UP et STEP UP T2D : résultats à la semaine 72

                                 STEP UP                               STEP UP T2D
             Sémaglutide           Sémaglutide     Placebo Sémaglutide           Placebo
             7,2 mg injectable     2,4 mg                   7,2 mg injectable

injectable

Ensemble 1 005 201 201 307 102 d’analyse complet (N) Poids/composition corporel(le)

Inclusion 112,4 116,5 112,4 110,5 112,1 (kg)

Variation -18,7 -15,6 -3,9 -13,2 -3,9 (%) par rapport à l’inclusion1

Variation -20,7 -17,5 -2,4 -14,1 -3,6 (%) par rapport à l’inclusion Estimand pour le produit à l’essai2

Différence -14,8 [-16,2 ; -13,4]* - - -9,3 [-11,0 ; -7,7]* - (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %]

Différence -3,1 [-4,7 ; -1,6]* - - - - (%) par rapport à 2,4 mg [IC à 95 %]1

Variation -20,9 -17,3 -4,6 -14,5 -4,3 (kg) par rapport à l’inclusion

Différence -16,3 [-17,9 ; -14,8] - - -10,2 [-12,1 ; -8,4] - (kg) par rapport au placebo [IC à 95 %]1

Patients 90,7 89,9 36,8 86,3 34,7 (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 5 %3

Patients 82,4 75,1 20,5 62,9 11,6 (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 10 %3

                                                 STEP UP                                                  STEP UP T2D
                   Sémaglutide                     Sémaglutide                  Placebo         Sémaglutide         Placebo
                   7,2 mg injectable               2,4 mg                                       7,2 mg injectable

injectable

Patients 66,5 54,5 7,6 41,2 7,4 (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 15 %3

Patients 47,7 33,3 2,9 21,3 2,1 (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 20 %3,4

Patients 31,2 15,3 0 - - (%) ayant obtenu une perte de poids ≥ 25 %3,5 Tour de taille (cm)

Inclusion     118,4                                  120,3                      118,6           121,8                            123,9
Variation     -17,5                                  -14,6                      -5,9            -12,3                            -5,8

par rapport à l’inclusion1

Différence -11,7 [-13,0 ; -10,4]* - - -6,5 [-9,0 ; -4,1]* - par rapport au placebo1 [IC à 95 %] HbA1c (%)

Inclusion     5,7                                    5,6                        5,7             8,0                              8,2
Variation     -0,3                                   -0,3                       -0,02           -1,7                             -0,2

par rapport à l’inclusion1

Différence -0,3 [-0,4 ; -0,2] - - -1,5 [-1,8 ; -1,2]* - par rapport au placebo1 [IC à 95 %] * p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité. 1 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA avec imputation multiple basée sur toutes les données indépendamment de l’arrêt du traitement ou de l’instauration d’un autre médicament anti-obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 2 Les variations sont estimées entre la randomisation et la semaine 72 sur la base d’un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu’au premier arrêt du traitement, en supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n’ont pas reçu d’autres médicaments anti-obésité ou de chirurgie bariatrique. 3 Proportions observées pendant de la période de l’étude (période ininterrompue entre la randomisation et la dernière visite de l’essai), indépendamment de l’arrêt du traitement, de la réduction de dose ou de l’instauration d’un autre médicament anti-obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 4 Proportions observées sous traitement (excluant les données hors traitement déclenchées par au moins deux doses oubliées consécutives) ayant obtenu une réduction du poids corporel ≥ 20 % parmi les 50,9 %, 35,1 % et 2,9 % de patients randomisés pour recevoir le sémaglutide 7,2 mg, 2,4 mg et le placebo, respectivement, dans l’étude STEP UP. 5 Proportions observées sous traitement ayant obtenu une réduction du poids corporel ≥ 25 % parmi les 33,2 %, 16,7 % et 0 % de patients randomisés pour recevoir le sémaglutide 7,2 mg, 2,4 mg et le placebo, respectivement, dans l’étude STEP UP.

Variation du poids corporel (%)

Semaines

Wegovy 7,2 mg Wegovy 2,4 mg Placebo Imputation multiple (IM)

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite programmée, et estimations obtenues par imputation multiple (MI) pour les données manquantes des patients ayant interrompu l’étude. Figure 5 STEP UP : variation moyenne du poids corporel (%) entre la semaine 0 et la semaine 72

Variation du poids corporel (%)

Semaines

Wegovy 7,2 mg Wegovy 2,4 mg Placebo Imputation multiple (IM)

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite programmée, et estimations obtenues par imputation multiple (MI) pour les données manquantes des patients ayant interrompu l’étude. Figure 6 STEP UP T2D : variation moyenne du poids corporel (%) entre la semaine 0 et la semaine 72

Évaluation cardiovasculaire

SELECT : Essai de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients en situation de surpoids ou d’obésité.

SELECT était un essai piloté par les événements, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, ayant inclus 17 604 patients présentant une maladie cardiovasculaire établie et un IMC ≥ 27 kg/m2. Les patients ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg (n = 8 803) ou un placebo

(n = 8 801) en complément d’une prise en charge standard. La durée médiane de participation à l’essai était de 41,8 mois. Le statut vital était disponible pour 99,4 % des patients de l’essai.

La population étudiée était composée de 27,7 % de femmes et de 72,3 % d’hommes, avec une moyenne d'âge de 61,6 ans, dont 38,2 % de patients âgés de ≥ 65 ans (n = 6 728) et 7,8 % de patients âgés de ≥ 75 ans (n = 1 366). L’IMC moyen était de 33,3 kg/m2 et le poids corporel moyen était de 96,7 kg. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 1 et de type 2 étaient exclus.

Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) depuis la randomisation, défini comme un critère composite regroupant la mortalité cardiovasculaire (y compris la cause de décès indéterminée), l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal. Le critère principal, le temps jusqu'au premier MACE, s'est produit chez 1 270 des 17 604 patients inclus dans l'essai SELECT. Plus précisément, 569 premiers MACE (6,5 %) ont été enregistrés parmi les 8 803 patients traités par sémaglutide, comparé à 701 premiers MACE (8,0 %) parmi les 8 801 patients traités par placebo. Un total de 63 (11,1 %) des premiers MACE avec le sémaglutide et 80 (11,4 %) avec le placebo étaient dus à une cause de décès indéterminée.

La supériorité du sémaglutide 2,4 mg par rapport au placebo concernant les MACE a été confirmée avec un risque relatif de 0,80 [0,72 ; 0,90] [IC à 95 %] correspondant à une réduction du risque relatif de MACE de 20 % (voir Figure 7). La contribution de chaque composant du critère composite à la réduction des MACE est présentée dans la Figure 8. La réduction des MACE avec le sémaglutide

2,4 mg n’a pas été affectée par l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’IMC à l’inclusion ou le niveau d’insuffisance rénale.

L’analyse de la mortalité cardiovasculaire (premier critère d’évaluation secondaire de confirmation) a généré un risque relatif de 0,85 [0,71 ; 1,01] [IC à 95 %].

10

8 Placebo

Patients avec un événement (%) 6 Séma 2.4 mg

4 RR: 0,80 IC à 95% [0,72 – 0,90]

2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 Temps écoulé depuis la randomisation (mois) Patients à risque

Séma 2,4 mg 8 803 8 695 8 561 8 427 8 254 7 229 5 777 4 126 1 734

Placebo 8 801 8 652 8 487 8 326 8 164 7 101 5 660 4 015 1 672

Données de la période d’essai. Les estimations de l’incidence cumulée sont basées sur le délai entre la randomisation et le premier MACE confirmé par l’EAC, les décès non-CV étant inclus dans le modèle comme risque concurrent en utilisant l’estimateur d’Aalen-Johansen. Les patients sans événement d’intérêt ont été censurés à la fin de leur période d’observation de l’essai. Le délai entre la randomisation et le premier MACE a été analysé en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme facteur catégoriel fixe. Le risque relatif et l’intervalle de confiance sont ajustés pour tenir compte du plan séquentiel par groupes en utilisant l’ordonnancement par rapport de vraisemblance. L’axe des abscisses est tronqué à 50 mois alors qu’environ 10 % de la population participait toujours à l’essai. RR : risque relatif, IC : intervalle de confiance, Séma 2,4 mg : sémaglutide 2,4 mg. CV : cardiovasculaire, EAC : comité d’adjudication des événements, MACE : événement cardiovasculaire majeur.

Figure 7 : Graphique de la fonction d’incidence cumulée du délai entre la randomisation et la survenue du premier MACE

Nombre d’événements /de patients analysés (sémaglutide 2,4 mg ; placebo) RR [IC à 95 %]

Critère d’évaluation principal et ses composants

   Critère d’évaluation principal                                                                    0,80 [0,72; ;0,90]
                                                                                                                   0,90]        569/8803;;701/8801

701/8801

    Mortalité CV                                                                                     0,85 [0,71;;1,01]
                                                                                                                  1,01]         223/8803;;262/8801

262/8801

   IdM non fatal                                                                                     0,72 [0,61;;0,85]
                                                                                                                  0,85]         234/8803;;322/8801

322/8801

   AVC non fatal                                                                                        0,93
                                                                                                     0,93    [0,74 ;
                                                                                                          [0,74; 1,15]          154/8803;; 165/8801
                                                                                                                                154/8803   165/8801

1 15] Critères d’évaluation secondaires de confirmation

   Composite d’insuffisance cardiaque                                                                0,82 [0,71;;0,96]
                                                                                                                 0,96]          300/8803; ;361/8801

361/8801

                                                     En faveur du                    En faveur
   Mortalité toutes causes                                                                           0,81 [0,71;; 0,93]
                                                                                                                  0,93]         375/8803;;458/8801

458/8801

sémaglutide 2,4 mg du placebo

0,4

                                                     0,4         0,6
                                                                0,6            1   1,4
                                                                                   1,4       2

Données de la période d’essai. Le délai entre la randomisation et la survenue de chaque critère d’évaluation a été analysé à l’aide d’un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme facteur catégoriel fixe. Les patients sans événement d’intérêt ont été censurés à la fin de leur période de participation à l’essai. Pour le critère d’évaluation principal, le RR et l’IC ont été ajustés pour tenir compte du plan séquentiel par groupes en utilisant l’ordonnancement par rapport de vraisemblance. Les critères d’évaluation secondaires n’ont pas été contrôlés pour la multiplicité. La mortalité CV inclut à la fois la mortalité cardiovasculaire et la mortalité de cause indéterminée. RR : risque relatif, IC : intervalle de confiance, Séma 2,4 mg : sémaglutide 2,4 mg. CV : cardiovasculaire, IdM : infarctus du myocarde, AVC : accident vasculaire cérébral, composite d’insuffisance cardiaque (HF) regroupant l’hospitalisation pour HF, la consultation en urgence pour HF et la mortalité CV.

Figure 8 : Graphique en forêt du délai entre la randomisation et la survenue du premier MACE, des composants du critère composite des MACE et des critères d’évaluation secondaires de confirmation

SUSTAIN 6 : Essai de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2

Dans l’étude SUSTAIN 6, 3 297 patients atteints diabète de type 2 insuffisamment contrôlé présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires ont été randomisés pour recevoir le sémaglutide sous- cutané 0,5 mg ou 1 mg une fois par semaine ou le placebo en plus de la prise en charge standard. La durée du traitement était de 104 semaines. L’âge moyen était de 65 ans et l’IMC moyen de 33 kg/m2.

Le critère d’évaluation principal était le délai de survenue, depuis la randomisation, du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. Le nombre total de MACE était de 254, dont 108 (6,6 %) avec le sémaglutide et 146 (8,9 %) avec un placebo.

La sécurité cardiovasculaire du traitement par sémaglutide 0,5 ou 1 mg a été confirmée, car le risque relatif (RR) sous sémaglutide par rapport au placebo était de 0,74, [0,58, 0,95] [IC à 95 %], grâce à une diminution du taux d’accident vasculaire cérébral non fatal et d’infarctus du myocarde non fatal sans différence au niveau des décès d’origine cardiovasculaire (voir Figure 9).

Patients avec un évènement (%) RR : 0,74 IC à 95 % 0,58 : 0,95

Nombre de patients à risque Sémaglutide Placebo

Temps écoulé depuis la randomisation (semaine)

Sémaglutide Placebo

Figure 9 : représentation Kaplan-Meier du délai de survenue du premier événement composite : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal (SUSTAIN 6)

Essais STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM : essais de résultats fonctionnels chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée avec ou sans diabète de type 2

Dans deux essais cliniques menés en double aveugle de 52 semaines, 529 patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée liée à l’obésité (STEP-HFpEF) et 616 patients souffrant d’HFpEF liée à l’obésité et de diabète de type 2 (STEP-HFpEF-DM) ont été randomisés pour être traités par le sémaglutide 2,4 mg ou le placebo une fois par semaine en plus du traitement standard.

À l’inclusion, 66,2 % et 70,6 % des patients étaient en classe II selon la New York Heart Association (NYHA), 33,6 % et 29,2 % étaient en classe NYHA III et 0,2 % et 0,2 % étaient en classe NYHA IV respectivement dans les essais STEP-HFpEF et STEP HFpEF-DM. L’âge moyen était de 68 ans dans les deux essais, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) médiane était de 57,0 % et 56,0 % et l’IMC moyen était de 38,5 kg/m2 et 37,9 kg/m2. L’essai STEP-HFpEF a inclus 56,1 % de femmes contre 44,3 % dans l’essai STEP-HFpEF-DM. Une proportion élevée de patients prenait des médicaments à visée cardiovasculaire dont ~ 81 % des diurétiques, ~ 81 % des bêta-bloquants, ~ 34 % des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et ~ 45 % des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA). Dans l’essai STEP-HFpEF-DM, les patients recevaient également un traitement standard par hypoglycémiants, parmi lesquels 32,8 % étaient traités par un inhibiteur du co-transporteur de sodium- glucose de type 2 (iSGLT-2) et 20,8 % par l’insuline.

L’effet du traitement par sémaglutide 2,4 mg sur les symptômes d’insuffisance cardiaque a été évalué par le Clinical Summary Score du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) qui inclut les domaines des symptômes (fréquence et sévérité) et des restrictions physiques. Le score est compris entre 0 et 100, les scores plus élevés traduisant un meilleur état de santé. L’effet du traitement par sémaglutide 2,4 mg sur la distance de marche sur 6 minutes (6MWD) a été évalué par le test de marche de 6 minutes (6MWT). Les valeurs à l’inclusion du score KCCQ-CSS et de la 6MWD reflètent une population hautement symptomatique.

Dans les deux essais, le traitement par sémaglutide 2,4 mg a eu un effet supérieur à la fois sur le score KCCQ-CSS et sur la 6MWD (tableau 12). Les bénéfices ont été observés à la fois sur les symptômes d’insuffisance cardiaque et sur la fonction physique.

Tableau 12 Résultats de la 6MWD, du score KCCQ-CSS et du poids corporel d’après deux essais randomisés de 52 semaines (STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM)

                                  STEP-HFpEF              STEP-HFpEF-DM
                                  Sémaglutide Placebo     Sémaglutide Placebo
                                  2,4 mg                  2,4 mg
 Ensemble d’analyse complet (N) 263                266    310              306

KCCQ-CSS (score)

   Inclusion (moyenne)1           57,9             55,5   58,8             56,4
   Variation par rapport à        16,6             8,7    13,7             6,4

l’inclusion2

Différence par rapport au 7,8 [4,8 ; 10,9] 7,3 [4,1 ; 10,4] placebo2 [IC à 95 %]

Patients (%) ayant obtenu une 43,2 32,5 42,7 30,5 variation significative3 6MWD (mètres)

   Inclusion (moyenne)1           319,6            314,6  279,7            276,7
   Variation par rapport à        21,5             1,2    12,7             -1,6

l’inclusion2

Différence par rapport au 20,3 [8,6 ; 32,1] 14,3 [3,7 ; 24,9] 2 placebo [IC à 95 %]

Patients (%) ayant obtenu une 47,9 34,7 43,8 30,6 variation significative4 Poids corporel

      Inclusion (kg)1                              108,3                108,4              106,4                 105,2
      Variation (%) par rapport à                  -13,3                -2,6               -9,8                  -3,4

l’inclusion2

Différence (%) par rapport au -10,7 [-11,9 ; -9,4] -6,4 [-7,6 ; -5,2] placebo2 [IC à 95 %] 1 Moyenne observée. 2 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple et, pour le score KCCQ et la 6MWD, également une imputation composite, basées sur toutes les données indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 3 Seuil de variation intra-patient significative de 17,2 points pour l’essai STEP-HFpEF et de 16,3 points pour l’essai STEP-HFpEF-DM (dérivé à l’aide d’une méthode d’ancrage basée sur une amélioration d’une catégorie au score d’impression globale de sévérité du patient (Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Les pourcentages sont basés sur les patients avec une observation lors de la visite. 4 Seuil de variation intra-patient significative de 22,1 mètres pour l’essai STEP-HFpEF et de 25,6 mètres pour l’essai STEP-HFpEF-DM (dérivé à l’aide d’une méthode d’ancrage utilisant un score de « modérément amélioré » au score d’impression globale de changement du patient (Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Les pourcentages sont basés sur les patients avec une observation lors de la visite.

Le bénéfice du traitement par sémaglutide par rapport au placebo a été cohérent dans toutes les sous- populations définies en fonction de l’âge, du sexe, de l’IMC, de la race, de l’origine ethnique, de la région, de la pression artérielle systolique (PAS), de la FEVG et du traitement concomitant de l’insuffisance cardiaque.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Wegovy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la gestion du poids (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

STEP TEENS : Gestion du poids chez les patients adolescents

Dans un essai mené en double aveugle de 68 semaines, 201 adolescents pubères âgés de 12 à < 18 ans, souffrant d’obésité ou de surpoids et présentant au moins une comorbidité liée au poids ont été

randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir le sémaglutide ou un placebo. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et ont augmenté leur activité physique pendant toute la durée de l’essai.

À la fin du traitement (semaine 68), l’amélioration de l’IMC avec le sémaglutide était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 13 et Figure 10). En outre, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 % et ≥ 15 % sous sémaglutide par rapport au placebo (voir Tableau 13).

Tableau 13 STEP TEENS : Résultats à la semaine 68

Sémaglutide 2,4 mg Placebo

Ensemble d’analyse complet (N) 134 67 IMC

   Inclusion (IMC)                                                    37,7                          35,7
  Variation (%) par rapport à l’inclusion1,2                          -16,1                         0,6
  Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %]                  -16,7 [-20,3 ; -13,2]*        -
  Inclusion (IMC SDS)                                                 3,4                           3,1
  Variation par rapport à l’inclusion de l’IMC SDS1                   -1,1                          -0,1
  Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %]                      -1,0 [-1,3 ; -0,8]            -

Poids corporel

  Inclusion (kg)                                                      109,9                         102,6
  Variation (%) par rapport à l’inclusion1                            -14,7                         2,8
  Différence (%) par rapport au placebo1 [IC à 95 %]                  -17,4 [-21,1 ; -13,8]         -
  Variation (kg) par rapport à l’inclusion1                           -15,3                         2,4
  Différence (kg) par rapport au placebo1 [IC à 95 %]                 -17,7 [-21,8 ; -13,7]         -
  Patients (%) avec une perte de poids ≥ 5 %3                         72,5*                         17,7
  Patients (%) avec une perte de poids ≥ 10 %3                        61,8                          8,1
  Patients (%) avec une perte de poids ≥ 15 %3                        53,4                          4,8

Tour de taille (cm)

  Inclusion                                                           111,9                         107,3
  Variation par rapport à l’inclusion1                                -12,7                         -0,6
  Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %]                      -12,1 [-15,6 ; -8,7]          -

Tension artérielle systolique (mmHg)

  Inclusion                                                           120                           120
  Variation par rapport à l’inclusion1                                -2,7                          -0,8
  Différence par rapport au placebo1 [IC à 95 %]                      -1,9 [-5,0 ; 1,1]             -

* p < 0,0001 (bilatéral non ajusté) pour la supériorité. 1 Valeur estimée au moyen d’un modèle ANCOVA utilisant une imputation multiple basée sur toutes les données

indépendamment de l’arrêt du traitement randomisé ou de l’instauration d’un autre médicament contre l’obésité ou d’une chirurgie bariatrique. 2 Pendant l’essai, le traitement randomisé a été définitivement interrompu par respectivement 10,4 % et 10,4 % des patients

randomisés pour recevoir le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. En supposant que tous les patients randomisés sont restés sous traitement et n’ont pas reçu d’autres médicaments contre l’obésité, les variations de l’IMC estimées entre la randomisation et la semaine 68 basées sur un modèle mixte pour mesures répétées comprenant toutes les observations jusqu’au premier arrêt étaient respectivement de -17,9 % et de 0,6 % pour le sémaglutide 2,4 mg et le placebo. 3 Valeur estimée à partir d’un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d’imputation que dans l’analyse

primaire.

0.6 -0.1

Variation de l’IMC (%)

-16.2 -16.1

(MI) Semaines Weeks

                                   Wegovy       Placebo     Multiple imputation
                                                            Imputations         (MI)

Multiples (IM)

Valeurs observées pour les patients effectuant chaque visite prévue, et estimations avec imputations multiples (IM) à partir des abandons récupérés

Figure 10 STEP TEENS : Variation moyenne de l’IMC (%) de l’inclusion à la semaine 68

En comparaison avec le GLP-1 natif, le sémaglutide a une demi-vie prolongée d’environ une semaine, ce qui permet de l’administrer par voie sous-cutanée une fois par semaine. Le principal mécanisme d’action prolongée est la liaison à l’albumine, qui entraîne une baisse de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique. De plus, le sémaglutide est stabilisé de manière à éviter la dégradation par l’enzyme DPP-4.

Absorption

La concentration moyenne de sémaglutide à l’état d’équilibre après une administration sous-cutanée des doses d’entretien de sémaglutide de 2,4 mg et 7,2 mg était environ 75 nmol/l et 236 nmol/l, respectivement, chez les patients en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) ou souffrant d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) d’après des données issues d’études de phase 3, dans lesquelles 90 % des patients avaient des concentrations moyennes comprises entre 51 nmol/l et 110 nmol/l et entre 164 nmol/l et 332 nmol/l, respectivement. L’exposition au sémaglutide à l’état d’équilibre a augmenté proportionnellement à la dose entre 0,25 mg et 7,2 mg une fois par semaine. L’exposition à l’état d’équilibre était stable au fil du temps, et a été évaluée jusqu’à la semaine 72. Une exposition similaire a été obtenue avec une administration sous-cutanée de sémaglutide dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La biodisponibilité absolue du sémaglutide était de 89 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen du sémaglutide après administration sous-cutanée chez des patients en surpoids ou souffrant d’obésité était d’environ 12,4 l. Le sémaglutide était fortement lié à l’albumine plasmatique (> 99 %).

Métabolisme/biotransformation

Avant l’excrétion, le sémaglutide est fortement métabolisé par clivage protéolytique de la chaîne peptidique et bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale d’acides gras. L’enzyme endopeptidase neutre (EPN) interviendrait dans le métabolisme du sémaglutide.

Élimination

Les principales voies d’excrétion des substances apparentées au sémaglutide sont l’urine et les fèces. Approximativement 3 % de la dose absorbée est excrétée sous la forme de sémaglutide intact dans l’urine. La clairance du sémaglutide chez les patients en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) ou souffrant d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) était environ 0,05 l/heure. Avec une demi-vie d’élimination d’environ 1 semaine, le sémaglutide restera présent dans la circulation pendant approximativement 7 semaines après la dernière dose de 2,4 mg.

Populations particulières

Sujets âgés L’âge n’a aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide, selon les données des études de phase 3 portant sur des patients âgés de 18 à 86 ans.

Genre et origine ethnique Le genre et l’origine ethnique (Blanc, Noir, Afro-Américain, Asiatique ; Hispanique ou Latino, non- Hispanique ou non-Latino) n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du sémaglutide, selon les données des études de phase 3a.

Poids corporel Le poids corporel influence l’exposition au sémaglutide. Un poids corporel plus élevé diminue l’exposition ; une différence de 20 % de poids corporel entre les patients entraîne une différence d’environ 18 % de l’exposition. La dose hebdomadaire de 2,4 mg et 7,2 mg de sémaglutide assure des expositions systémiques adéquates à un poids corporel dans l’intervalle compris entre 54,4 et 251,2 kg, évalué pour la réponse à l’exposition dans les essais cliniques.

Insuffisance rénale L’insuffisance rénale n’a pas affecté la pharmacocinétique du sémaglutide de manière cliniquement significative. Cela a été observé avec une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide chez des patients présentant des degrés divers d’insuffisance rénale (légère, modérée, sévère ou patients dialysés) en comparaison avec des patients à la fonction rénale normale. Cela a également été observé chez les patients en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 à < 30 kg/m2) ou souffrant d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée d’après les données des essais de phase 3a.

Insuffisance hépatique L’insuffisance hépatique n’a aucun impact sur l’exposition au sémaglutide. La pharmacocinétique du sémaglutide a été évaluée chez des patients présentant des degrés divers d’insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère) en comparaison avec des patients présentant une fonction hépatique normale dans le cadre d’une étude utilisant une dose unique de 0,5 mg de sémaglutide.

Prédiabète et diabète Le prédiabète et le diabète n’ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition au sémaglutide, d’après les données des essais de phase 3.

Immunogénicité Le développement d’anticorps anti-sémaglutide suite à un traitement par sémaglutide a été observé peu fréquemment (voir rubrique 4.8) et la réponse ne semblait pas influencer la pharmacocinétique du sémaglutide.

Population pédiatrique Les propriétés pharmacocinétiques du sémaglutide ont été évaluées dans un essai clinique chez des patients adolescents souffrant d’obésité ou de surpoids et présentant au moins une comorbidité liée au poids, âgés de 12 à < 18 ans (124 patients, poids corporel compris entre 61,6 et 211,9 kg).

L’exposition au sémaglutide chez les adolescents a été similaire à celle chez les adultes souffrant d’obésité ou de surpoids. La sécurité et l’efficacité du sémaglutide chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été étudiées.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde observées chez les rongeurs constituent un effet spécifique à la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1. Lors d’études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat et la souris, le sémaglutide a provoqué des tumeurs des cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement significatives. Aucun autre type de tumeurs liées au traitement n’a été observé. Les tumeurs des cellules C chez les rongeurs sont dues à un mécanisme non génotoxique, spécifique, médié par les récepteurs du GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence de ces résultats pour l’homme est considérée comme faible, mais ne peut pas être complètement exclue.

Lors d’études de fertilité chez le rat, le sémaglutide n’a pas affecté les performances d’accouplement ni la fertilité des mâles. Chez le rat femelle, une prolongation du cycle œstrien et une faible baisse du nombre d’ovulations ont été observées à des doses associées à une réduction du poids maternel.

Lors d’études du développement embryo-fœtal chez le rat, le sémaglutide a entraîné une embryotoxicité à des expositions inférieures aux niveaux cliniquement significatifs. Le sémaglutide a entraîné une nette réduction du poids maternel et une diminution de la croissance et de la survie embryonnaires. Chez les fœtus, des malformations viscérales et squelettiques majeures ont été observées, notamment des effets sur les os longs, les côtes, les vertèbres, la queue, les vaisseaux sanguins et les ventricules cérébraux. Des évaluations mécanistiques ont indiqué que l’embryotoxicité impliquait une anomalie médiée par les récepteurs du GLP-1 au niveau de l’apport de nutriments à l’embryon via le sac vitellin du rat. En raison des différences d’anatomie et de fonction du sac vitellin entre les espèces, et en raison de l’absence d’expression des récepteurs du GLP-1 dans le sac vitellin des primates non humains, ce mécanisme n’est probablement pas pertinent chez l’homme. Cependant, un effet direct du sémaglutide sur le fœtus ne peut être exclu.

Lors d’études de toxicité pour le développement chez le lapin et le singe cynomolgus, une augmentation des fausses couches et une légère hausse de l’incidence des anomalies fœtales ont été observées à des expositions cliniquement significatives. Ces résultats coïncidaient avec une nette réduction du poids maternel allant jusqu’à 16 %. Il n’est pas établi si ces effets sont liés à la réduction de consommation d’aliments par la mère en tant qu’effet direct du GLP-1.

La croissance et le développement postnataux ont été évalués chez le singe cynomolgus. Les nourrissons étaient légèrement plus petits à la mise-bas, mais ont récupéré pendant l’allaitement.

Chez les jeunes rats mâles et femelles, le sémaglutide a retardé la maturation sexuelle. Ces retards n’ont eu aucun impact sur la fertilité ou la capacité de reproduction des deux sexes, ni sur la capacité des femelles à maintenir une grossesse.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Stylo prérempli, dose unique

2 ans

Wegovy peut être conservé en dehors du réfrigérateur pendant une durée maximale de 28 jours, à une température ne dépassant pas 30 °C. Jeter le stylo s’il est resté en dehors du réfrigérateur pendant plus de 28 jours.

Stylo prérempli, FlexTouch

Wegovy 0,25 mg FlexTouch solution injectable en stylo prérempli Wegovy 0,5 mg FlexTouch solution injectable en stylo prérempli Wegovy 1 mg FlexTouch solution injectable en stylo prérempli Wegovy 1,7 mg FlexTouch solution injectable en stylo prérempli Wegovy 2,4 mg FlexTouch solution injectable en stylo prérempli

Wegovy peut être délivré au patient pendant une durée maximale de 48 heures, à une température ne dépassant pas 30 °C.

Avant utilisation : 3 ans. Après la première utilisation : 6 semaines. À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Maintenir à distance de l’élément de refroidissement. Ne pas congeler.

Stylo prérempli, dose unique

Conserver le stylo dans l’emballage d’origine afin de le protéger de la lumière.

Stylo prérempli, FlexTouch

Laisser le capuchon du stylo en place lorsque le stylo n’est pas utilisé afin de le protéger de la lumière.

Stylo prérempli, dose unique

Seringue en verre (verre de type I) de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable fixée, protège-aiguille rigide (type II/polyisoprène) et piston en caoutchouc (type I/chlorobutyle).

Stylo prérempli, FlexTouch (0,25 ; 0,5 mg) en stylo prérempli de 1,5 ml

Cartouche en verre de 1,5 ml (verre de type I) fermée à une extrémité par un piston en caoutchouc (chlorobutyle) et à l’autre extrémité, par un bouchon en aluminium avec feuille de caoutchouc laminée (bromobutyle/polyisoprène) insérée. La cartouche est assemblée dans un stylo prérempli jetable en polypropylène, polyoxyméthylène, polycarbonate et acrylonitrile-butadiène-styrène.

Stylo prérempli, FlexTouch (0,5 ; 1 ; 1,7 et 2,4 mg) en stylo prérempli de 3 ml

Cartouche en verre de 3 ml (verre de type I) fermée à une extrémité par un piston en caoutchouc (chlorobutyle) et à l’autre extrémité, par un bouchon en aluminium avec feuille de caoutchouc laminée (bromobutyle/polyisoprène) insérée. La cartouche est assemblée dans un stylo prérempli jetable en polypropylène, polyoxyméthylène, polycarbonate et acrylonitrile-butadiène-styrène.

Présentations

Stylo prérempli, dose unique (0,25 ; 0,5 ; 1 ; 1,7 et 2,4 mg)

Présentation : 4 stylos préremplis.

Stylo prérempli, FlexTouch (0,25 ; 0,5 ; 1 et 1,7 mg)

Présentation : 1 stylo prérempli et 4 aiguilles NovoFine Plus jetables.

Stylo prérempli, FlexTouch (2,4 mg)

Présentations : 1 stylo prérempli et 4 aiguilles NovoFine Plus jetables. 3 stylos préremplis et 12 aiguilles NovoFine Plus jetables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Wegovy ne doit pas être utilisé si la solution n’est pas limpide et incolore. Le stylo ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Stylo prérempli, dose unique

Le stylo est réservé à une dose unique seulement.

Stylo prérempli, FlexTouch

Ce stylo est à usage multiple. Il contient 4 doses. Après avoir injecté les 4 doses, il peut rester du produit dans le stylo malgré une administration correcte. Toute solution restante est insuffisante pour une dose et le stylo doit être jeté.

Il convient de recommander aux patients d’éliminer l’aiguille d’injection conformément à la réglementation en vigueur après chaque injection et de conserver le stylo Wegovy sans aiguille d’injection. Cela permet d’éviter une occlusion de l’aiguille, une contamination, une infection, une fuite de solution et des erreurs de posologie.

Le stylo ne doit être utilisé que pour une seule personne.

Wegovy peut être administré avec des aiguilles de 30G, 31G et 32G jetables de maximum 8 mm de long.

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemark

EU/1/21/1608/001 EU/1/21/1608/002 EU/1/21/1608/003 EU/1/21/1608/004 EU/1/21/1608/005 EU/1/21/1608/006 EU/1/21/1608/007 EU/1/21/1608/008 EU/1/21/1608/009 EU/1/21/1608/010 EU/1/21/1608/011 EU/1/21/1608/012

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 6 janvier 2022

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence Européenne des Médicaments http://www.ema.europa.eu.