2Composition qualitative et quantitative
TachoSil contient par cm2 :
Fibrinogène humain 5,5 mg Thrombine humaine 2,0 UI
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Matrice pour collage tissulaire.
TachoSil est une matrice blanchâtre. La face active de la matrice, qui est recouverte de fibrinogène et de thrombine, est colorée en jaune.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
TachoSil est indiqué chez les adultes et les enfants âgés d’un mois et plus comme traitement adjuvant en chirurgie pour améliorer l’hémostase, pour favoriser l’étanchéité tissulaire et pour renforcer les sutures en chirurgie vasculaire quand les techniques conventionnelles sont insuffisantes. TachoSil est indiqué chez les adultes pour favoriser la fermeture étanche de la dure-mère en prévention de fuites postopératoires de liquide céphalo-rachidien après une chirurgie neurologique (voir rubrique 5.1.).
4.2Posologie et mode d'administration
L’utilisation de TachoSil est réservée aux chirurgiens expérimentés.
Posologie La quantité de TachoSil à appliquer doit toujours être adaptée au besoin clinique du patient. La quantité de TachoSil à appliquer dépend de l’importance de la surface lésée.
L’application de TachoSil doit être individualisée par le chirurgien. Lors des études cliniques, les doses individuelles se sont habituellement situées entre 1 et 3 unités (9,5 cm x 4,8 cm). L’utilisation d’une dose allant jusqu’à 10 unités a été rapportée. Pour des lésions plus petites, par exemple lors d’une chirurgie invasive minimale, il est recommandé d’utiliser des matrices de taille plus petite (4,8 cm x 4,8 cm ou 3,0 cm x 2,5 cm ou des matrices pré-enroulées de 4,8 cm x 4,8 cm).
Une manipulation et une application correctes du produit sont requises. Des cas d’adhérences (voir rubrique 4.4) et des problèmes de non-adhérence du produit ont été rapportés (voir rubrique 4.8 et rubrique 6.6).
Mode d’administration À usage épilésionnel uniquement. Ne pas utiliser en intravasculaire.
Se référer à la rubrique 6.6 pour des instructions plus détaillées.
4.3Contre-indications
TachoSil ne doit pas être utilisé en intravasculaire.
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Précautions générales À usage épilésionnel uniquement.
Ne pas utiliser en intravasculaire. Des complications thromboemboliques mettant le pronostic vital en jeu peuvent se produire si la préparation est utilisée en intravasculaire.
Des données spécifiques sur l’utilisation de ce produit dans les anastomoses chirurgicales gastro-intestinales n’ont pas été obtenues.
La conséquence d’une radiothérapie récente sur l’efficacité de Tachosil lorsqu’il est utilisé pour la fermeture de la dure-mère n’est pas connue.
Réactions d’hypersensibilité Comme pour tout produit à base de protéines, des réactions allergiques d'hypersensibilité sont possibles. Les signes de réaction d'hypersensibilité comprennent urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, l'administration doit être interrompue immédiatement.
Adhérences Afin d'empêcher le développement d'adhérences tissulaires à des endroits non désirés, s'assurer que les zones tissulaires extérieures à la zone d'application souhaitée sont parfaitement nettoyées avant l'administration de TachoSil (voir rubrique 6.6). Des cas d'adhérences aux tissus gastro-intestinaux ayant entraîné une occlusion gastro-intestinale ont été rapportés suite à une chirurgie abdominale effectuée à proximité de l'intestin.
En cas de choc anaphylactique, les traitements médicaux standards du choc doivent être mis en place.
Agents transmissibles Les mesures habituelles visant à prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou plasma humain comportent la sélection des donneurs, le dépistage de marqueurs spécifiques d’infections dans les dons individuels et les mélanges de plasma et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation/élimination des virus. Cependant, lors d’administrations de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut être totalement exclu. Ceci s’applique aussi à des virus inconnus ou nouvellement apparus et à d’autres agents pathogènes.
Les mesures prises sont considérées efficaces pour les virus enveloppés tels que VIH, VHB et VHC et pour les virus non enveloppés comme le VHA. Les mesures prises ont une efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés, comme le parvovirus B19. Une infection par parvovirus B19 peut être grave pour la femme enceinte (infection fœtale) et pour les individus présentant une immunodéficience ou une érythropoïèse augmentée (par exemple une anémie hémolytique).
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée. De même que les produits comparables ou les
solutions de thrombine, la matrice peut être dénaturée par l’exposition à des solutions contenant de l’alcool, de l’iode ou des métaux lourds (par exemple les solutions antiseptiques). Ces substances doivent être éliminées au maximum avant d’appliquer la matrice.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
La sécurité d’utilisation de TachoSil au cours de la grossesse ou de l’allaitement n’a pas été établie par des études cliniques contrôlées. Les études expérimentales sur l’animal sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité en ce qui concerne la reproduction, le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la grossesse et le développement péri- et post-natal.
Dès lors, TachoSil ne sera administré aux femmes enceintes ou qui allaitent qu’en cas d’absolue nécessité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8Effets indésirables
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (telles qu’angiœdème, brûlures et picotements au site d’application, bronchospasme, frissons, rougeur, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, impatience, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) peuvent apparaître dans de rares cas chez des patients traités avec une colle à base de fibrine/agent hémostatique. Dans des cas isolés, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère. De telles réactions peuvent être spécialement observées si la préparation est appliquée de manière répétée ou administrée chez des patients connus pour leur hypersensibilité aux constituants du produit.
Immunogénicité
Des anticorps contre les composants des colles à base de fibrine/agents hémostatiques apparaissent rarement. Néanmoins, dans une étude clinique sur TachoSil utilisé en chirurgie hépatique, dans laquelle des patients ont été surveillés en ce qui concerne le développement éventuel d’anticorps, 26 % des 96 patients étudiés et traités avec TachoSil ont développé des anticorps dirigés contre le collagène équin. Les anticorps anti-collagène équin identifiés chez certains patients après l’utilisation de TachoSil n’étaient pas réactifs avec le collagène humain. Un patient a développé des anticorps dirigés contre le fibrinogène humain. Il n’a pas été observé d’événements indésirables imputables au développement d’anticorps dirigés contre le fibrinogène humain ou le collagène équin. Les données cliniques concernant la réexposition à TachoSil sont très limitées. Deux sujets ont été réexposés dans une étude clinique et n’ont pas rapporté d’événement indésirable d’origine immunologique ; toutefois, la présence chez ces patients d’anticorps dirigés contre le collagène ou le fibrinogène n’est pas connue.
Des complications thromboemboliques peuvent se présenter si la préparation est utilisée en intravasculaire (voir rubrique 4.4).
Quelques cas de résidus du produit susceptibles d’avoir provoqué une réaction aux corps étrangers sous forme de granulome ont été rapportés.
Pour la sécurité en matière de transmission virale, voir rubrique 4.4.
Résumé du profil de sécurité
Les données relatives à la sécurité de TachoSil indiquent généralement le type de complication
postopératoire liée aux environnements chirurgicaux où se sont déroulées les études et à la maladie sous-jacente des patients.
Les données issues des huit études cliniques contrôlées, effectuées par le titulaire de l’AMM, ont été regroupées en un ensemble de données combinées. Dans les analyses combinées, 997 patients ont été traités par TachoSil et 984 patients par un traitement comparatif. Pour des raisons pratiques (comparaison avec le traitement chirurgical conventionnel et le traitement hémostatique conventionnel), les études avec TachoSil ne pouvaient être effectuées en aveugle. Elles ont donc été réalisées en tant qu’études en ouvert.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés durant la commercialisation de TachoSil. La fréquence de tous les événements ci-dessous a été catégorisée comme indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe d’organe Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire Choc anaphylactique, hypersensibilité Affections vasculaires Thrombose
Occlusion intestinale (lors de chirurgies Affections gastro-intestinales abdominales)
Troubles généraux et anomalies au site Adhérences à des endroits non désirés d’administration Problème de non-adhérence du produit
Formation d’un granulome à corps étranger
Des cas de problèmes de non-adhérence du produit, décrits comme manque d’adhérence du produit/manque d’efficacité, ont été rapportés. Une manipulation et une application correctes du produit sont requises (voir rubrique 4.2 et rubrique 6.6).
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Hémostatiques locaux, Code ATC : B02BC30
TachoSil contient du fibrinogène et de la thrombine sous forme d’une couche sèche à la surface d’une matrice de collagène. Au contact des liquides physiologiques, comme le sang, la lymphe ou une solution saline physiologique, les composants de cette couche se dissolvent et diffusent partiellement à la surface de la lésion. Il s’ensuit une réaction entre le fibrinogène et la thrombine qui initie la dernière étape de la coagulation sanguine physiologique. Le fibrinogène est converti en monomères de fibrine qui polymérisent spontanément en un caillot fibrineux, qui maintient fermement la matrice de collagène à la surface de la lésion. La fibrine se lie alors au facteur XIII endogène, créant un réseau ferme, mécaniquement stable avec de bonnes propriétés adhésives et assurant aussi la fermeture tissulaire.
Des études cliniques démontrant l’hémostase ont été réalisées chez 240 patients (119 TachoSil, 121 laser Argon) ayant subi une résection chirurgicale partielle du foie et chez 185 patients (92 TachoSil, 93 traitement chirurgical conventionnel) ayant subi une résection chirurgicale d’une tumeur rénale superficielle. Une autre étude contrôlée, réalisée chez 119 patients (62 TachoSil, 57 avec tissu hémostatique), a démontré le collage, l’hémostase et le renforcement des sutures chez les patients ayant subi une chirurgie cardiovasculaire. L’étanchéité tissulaire en chirurgie pulmonaire a été évaluée au cours de deux études contrôlées chez des patients ayant subi une chirurgie pulmonaire. La première étude clinique contrôlée évaluant la fermeture tissulaire en chirurgie pulmonaire mesurée par fuite d’air n’a pu démontrer une supériorité par rapport au traitement conventionnel en raison de l’inclusion d’un grand nombre de patients (53 %) sans fuite d’air. Cependant, la seconde étude évaluant le collage tissulaire chez 299 patients (149 TachoSil, 150 traitement chirurgical conventionnel) présentant une fuite d’air peropératoire avérée a démontré la supériorité de TachoSil par rapport au traitement conventionnel.
L’efficacité de TachoSil a été testée dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée, menée chez 726 patients (362 patients traités par TachoSil et 364 patients témoins) subissant une chirurgie de la base du crâne en complément d’une suture visant à assurer l’étanchéité de la dure-mère, et lors de laquelle le critère d’efficacité, à savoir les fuites de liquide céphalorachidien (LCR) ou les pseudoméningocèles confirmés, ou l’échec du traitement lors de la chirurgie, a été mesuré après l’intervention. Dans le cadre de cette étude, la supériorité du traitement par rapport aux pratiques actuelles (incluant la suture, la duroplastie et l’utilisation de colles à base de fibrine et de polymères ou des combinaisons de ces techniques) n’a pas pu être documentée. Le nombre de sujets ayant connu un effet correspondant au critère d’efficacité était de 25 (6,9 %) dans le groupe traité par TachoSil et de 30 (8,2 %) dans le groupe traité par les pratiques actuelles, soit un odds ratio de 0,82 (IC à 95 % : 0,47 - 1,43). Cependant, les intervalles de confiance à 95 % des odds ratio ont indiqué que l’efficacité de TachoSil était similaire à celle des pratiques actuelles. Dans cette étude, deux techniques d’application de TachoSil ont été évaluées : application de TachoSil sur la dure-mère et application de TachoSil sur les deux côtés de la dure-mère. Les résultats ne sont pas en faveur de la seconde méthode. La sécurité et la bonne tolérance de TachoSil ont été démontrées lors de son utilisation en complément de la suture de la dure-mère en neurochirurgie.
Population pédiatrique
Les données étayant l’efficacité et la sécurité de TachoSil dans la population pédiatrique sont limitées. Dans les études cliniques, 36 enfants et adolescents âgés de 0 à 13 ans au total ont été traités avec TachoSil dans le contexte d’une chirurgie hépatique. Une étude a été arrêtée prématurément après l’inclusion de 16 des 40 patients prévus. Dans une autre étude, 8 enfants et adolescents ont été inclus selon une méthodologie comparative et 12 autres patients ont été inclus en ouvert.
Il n’existe pas de données valides concernant l’immunogénicité.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
TachoSil est destiné à être utilisé par voie épilésionnelle uniquement. L’administration intravasculaire est contre-indiquée. En conséquence, aucune étude pharmacocinétique par voie intravasculaire n’a été effectuée chez l’homme.
Les colles de fibrine/hémostatiques sont métabolisées de la même manière que la fibrine endogène par fibrinolyse et phagocytose.
Chez l’animal, TachoSil se biodégrade après application à la surface d’une lésion avec persistance de quelques résidus de TachoSil au bout de 13 semaines. Une dégradation complète du TachoSil a été observée chez certains animaux 12 mois après son application sur une lésion hépatique, alors que quelques résidus ont été observés chez d’autres animaux. La dégradation a été associée à une
infiltration de granulocytes et la formation d’un tissu de granulation résorptif, encapsulant les résidus dégradés de TachoSil. Aucun signe d’intolérance locale n’a été observé au cours des études réalisées chez l’animal.
Chez l’homme, il existe quelques cas isolés pour lesquels des résidus de TachoSil ont été observés de manière fortuite, sans troubles fonctionnels apparents.
5.3Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité à dose unique menées dans différentes espèces animales n’ont montré aucun signe d’effet toxique aigu.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Collagène équin Albumine humaine Riboflavine (E101) Chlorure de sodium Citrate de sodium (E331) Chlorhydrate de L-arginine.
6.3Durée de conservation
3 ans.
Une fois le sachet ouvert, TachoSil doit être utilisé immédiatement.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque matrice est emballée dans une plaquette en PET (polyéthylène téréphtalate)-GAG fermée avec une feuille recouverte de polyéthylène. La plaquette est emballée dans un sachet en papier aluminium et un sachet desséchant est inclus, emballé dans une boîte pliante.
Présentations
Emballage contenant 1 matrice de 9,5 cm x 4,8 cm Emballage contenant 2 matrices de 4,8 cm x 4,8 cm Emballage contenant 1 matrice de 3,0 cm x 2,5 cm Emballage contenant 5 matrices de 3,0 cm x 2,5 cm Emballage contenant 1 matrice pré-enroulée de 4,8 cm x 4,8 cm.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
TachoSil est prêt à l’emploi en emballages stériles et doit être manipulé en conséquence. Utiliser uniquement des emballages intacts. Une fois que l’emballage est ouvert, une post-stérilisation n’est
pas possible. Le sachet en papier aluminium extérieur peut être ouvert dans un espace opératoire non stérile. La plaquette intérieure stérile doit être ouverte dans une zone stérile de la salle d’opération. TachoSil doit être utilisé immédiatement après l’ouverture de l’enveloppe stérile interne.
TachoSil est utilisé dans des conditions stériles. Avant son application, la surface lésée doit être épurée de traces de sang, de désinfectants et d’autres liquides. Une fois l’aplat de TachoSil conventionnel sorti de son emballage stérile, la matrice doit être préalablement humidifiée avec une solution saline et appliquée immédiatement. Le côté jaune, côté actif de la matrice, est appliqué sur la surface qui saigne ou qui est lésée et maintenue contre elle avec une légère pression pendant 3 à 5 minutes. Cette procédure permet une adhésion facile de TachoSil à la surface de la plaie.
Une fois la matrice de TachoSil pré-enroulée sortie de son emballage stérile, elle doit être immédiatement introduite à travers un trocart sans être préalablement humidifié. Pendant que la matrice est déroulée, le côté jaune, côté actif de la matrice, est appliqué sur la surface qui saigne ou qui est lésée à l’aide d’une pince soigneusement nettoyée et maintenue contre elle avec une légère pression pendant 3 à 5 minutes au moyen d’un tampon humide. Cette procédure permet une adhésion facile de TachoSil à la surface de la plaie.
Une pression est appliquée à l’aide de gants ou d’une compresse humide. En raison de la forte affinité du collagène et du sang, il est également possible que TachoSil colle aux instruments chirurgicaux, ou aux gants ou aux tissus adjacents recouverts de sang. Ce phénomène peut être évité en nettoyant les instruments chirurgicaux, les gants et les tissus adjacents avant application. Il est important de noter qu'un mauvais nettoyage des tissus adjacents peut entraîner des adhérences (voir rubrique 4.4). Après avoir pressé TachoSil sur la plaie, le gant ou la compresse doivent être retirés avec précaution. Afin d’éviter que TachoSil ne soit mal fixé, il peut être maintenu en place à une extrémité, par exemple à l’aide d’une pince.
Dans certains cas, par exemple en cas de saignement plus important, TachoSil peut être appliqué sans humidification préalable, tout en exerçant aussi une légère pression sur la plaie pendant 3 à 5 minutes.
Le côté actif de TachoSil doit être utilisé de telle sorte que ses bords dépassent de 1 à 2 cm les limites de la plaie. Si plus d’une matrice est utilisée, elles doivent se chevaucher. TachoSil peut être découpé pour obtenir la taille correcte et taillé s’il est trop grand.
En neurochirurgie, le TachoSil doit être appliqué au-dessus de la fermeture primaire de la dure-mère.
TachoSil pré-enroulé peut être utilisé à la fois en chirurgie ouverte ou en chirurgie mini-invasive. Il peut être introduit par une ouverture ou un trocart de 10 mm de large ou plus.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Corza Medical GmbH Speditionstraße 21 40221 Düsseldorf Allemagne
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 8 juin 2004 Date du dernier renouvellement : 30 avril 2009
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu.