2Composition qualitative et quantitative
Chaque ml de solution contient 1 mg d’élosulfase alpha*. Un flacon de 5 ml contient 5 mg d’élosulfase alpha.
*L’élosulfase alpha est une forme recombinante de la N-acétylgalactosamine-6-sulfatase (rhGALNS) humaine, produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque flacon de 5 ml contient 8 mg de sodium et 100 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile). Solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Vimizim est indiqué pour le traitement de la mucopolysaccharidose de type IV A (syndrome de Morquio A, MPS IV A) chez les patients de tous âges.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être supervisé par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge de patients atteints de MPS IV A ou d’autres maladies métaboliques héréditaires. L’administration de Vimizim doit être effectuée par un professionnel de la santé dûment formé et disposant du matériel nécessaires à la prise en charge des urgences médicales. L’administration à domicile peut être envisagée pour les patients qui tolèrent bien leurs perfusions. Les perfusions à domicile doivent être effectuées sous la surveillance d’un professionnel de santé dûment formé.
Posologie
La dose d’élosulfase alpha recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel, une fois par semaine. Le volume total de la perfusion doit être administré pendant environ 4 heures (voir le tableau 1).
En raison du risque de réactions d’hypersensibilité avec l’élosulfase alpha, un traitement préalable par des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques doit être administré 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion (voir la rubrique 4.4).
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
La sécurité et l’efficacité de Vimizim chez les patients de plus de 65 ans n’ont pas été établies et aucun schéma thérapeutique adapté ne peut être recommandé chez ces patients. On ne sait pas si la réponse de ces patients est différente de celle de patients plus jeunes.
Population pédiatrique
La posologie pour la population pédiatrique est identique à celle des adultes. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.
Mode d’administration
Pour perfusion intraveineuse uniquement.
Les patients pesant moins de 25 kg doivent recevoir un volume total de 100 ml. Après dilution dans 100 ml, le débit de perfusion initial doit être de 3 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit : augmenter d’abord le débit à 6 ml/heure, puis augmenter le débit par paliers de 6 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu’à l’obtention d’un débit maximal de 36 ml/heure.
Les patients pesant 25 kg ou plus doivent recevoir un volume total de 250 ml. Après dilution dans 250 ml, le débit de perfusion initial doit être de 6 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit : augmenter d’abord le débit à 12 ml/heure, puis augmenter le débit par paliers de 12 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu’à l’obtention d’un débit maximal de 72 ml/heure.
Tableau 1 : Volumes et débits de perfusion recommandés*
Poids du Volume Étape 1 Étape 2 Étape 3 Étape 4 Étape 5 Étape 6 Étape 7
patient total de
(kg) perfu- Débit de 15-30 30-45 45-60 60-75 75-90 Plus de
sion (ml) perfu- minutes minutes minutes minutes minutes 90
sion (ml/h) (ml/h) (ml/h) (ml/h) (ml/h) minutes
initial (ml/h)
0-15 minutes (ml/h)
< 25 100 3 6 12 18 24 30 36 ≥ 25 250 6 12 24 36 48 60 72
* Le débit de perfusion peut être augmenté en fonction de la tolérance par le patient.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité menaçant le pronostic vital (réaction anaphylactique) au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Anaphylaxie et réactions allergiques sévères
Des cas d’anaphylaxie et de réactions allergiques sévères ont été rapportés lors des études cliniques. Par conséquent, une assistance médicale appropriée doit être immédiatement disponible lors de
l’administration d’élosulfase alpha. Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement médical approprié doit être instauré. Les normes médicales en vigueur pour les traitements d’urgence doivent être respectées. La réintroduction du médicament chez les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion doit être réalisée avec précaution.
Réactions associées à la perfusion
Les réactions associées à la perfusion (RAP) sont les effets indésirables qui ont été les plus fréquemment observés lors des études cliniques. Les RAP peuvent inclure des réactions allergiques. Les patients doivent être traités par des antihistaminiques, avec ou sans antipyrétiques, avant la perfusion (voir la rubrique 4.2). La prise en charge des RAP est fonction de la sévérité de la réaction et comprend le ralentissement ou l’arrêt temporaire de la perfusion et/ou l’administration d’antihistaminiques, d’antipyrétiques et/ou de corticostéroïdes supplémentaires. En cas de survenue de RAP sévères, la perfusion doit être immédiatement interrompue et il convient d’instaurer un traitement approprié. La réintroduction du médicament après une réaction sévère doit être réalisée avec précaution et sous une surveillance médicale étroite.
Compression médullaire ou cervicale
Au cours des études cliniques, la survenue d’une compression médullaire ou cervicale (CMC) a été observée à la fois chez les patients traités par Vimizim et chez ceux traités par placebo. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’une CMC (notamment des douleurs lombaires, une paralysie des membres en dessous du niveau de compression et une incontinence urinaire et fécale) et doivent recevoir les soins appropriés.
Régime hyposodé
Ce médicament contient 8 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS, qui est de 2 g de sodium pour un adulte ; il est administré dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (voir la rubrique 6.6).
Sorbitol (E420)
Ce médicament contient 100 mg de sorbitol dans chaque flacon, ce qui équivaut à 40 mg/kg. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.
Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels. Les bénéfices et les risques associés au traitement doivent être évalués avant de commencer le traitement.
L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Vimizim chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou fœtal (voir rubrique 5.3). Cependant, la pertinence de ces études est limitée. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Vimizim pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
Les données disponibles sur la reproduction chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’élosulfase alpha dans le lait. On ne sait pas si l’élosulfase alpha est excrétée dans le lait maternel humain, mais une exposition systémique par le lait maternel n’est pas attendue. En raison de l’absence de données chez l’être humain, Vimizim ne doit être administré à la femme qui allaite que si l’on considère que le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque éventuel pour le nourrisson.
Fertilité
Aucun trouble de la fertilité n’a été observé au cours des études non cliniques (voir la rubrique 5.3) avec l’élosulfase alpha.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Vimizim a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges ont été rapportés en réaction associée à la perfusion, ce qui pourrait influer sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines le jour de la perfusion.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L’évaluation des effets indésirables s’est basée sur l’exposition de 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans, ayant reçu soit 2 mg/kg d’élosulfase alpha une fois par semaine (n = 58), 2 mg/kg d’élosulfase alpha, une fois toutes les deux semaines (n = 59), ou un placebo (n = 59) dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
La majorité des effets indésirables observés lors des études cliniques étaient des RAP, qui sont définies comme étant des réactions survenant après le début de la perfusion jusqu’à la fin du jour suivant la perfusion. Des RAP graves ont été observées lors d’études cliniques et comprenaient : anaphylaxie, hypersensibilité et vomissements. Les symptômes de RAP les plus fréquents (survenant chez ≥ 10 % des patients traités par Vimizim et chez ≥ 5 % de plus comparé au placebo) étaient : céphalées, nausées, vomissements, fièvre, frissons et douleur abdominale. L’intensité des RAP était généralement légère ou modérée, et leur fréquence, plus élevée au cours des 12 premières semaines du traitement, avait tendance à diminuer avec le temps.
Tableau des effets indésirables
Les données du tableau 2 ci-dessous décrivent les effets indésirables observés lors des études cliniques chez les patients traités par Vimizim.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par Vimizim
MedDRA MedDRA
Classe de systèmes d’organes Terme préférentiel Fréquence
Affections du système immunitaire Anaphylaxie Peu fréquent
Hypersensibilité Fréquent
Affections du système nerveux Céphalées Très fréquent
Vertiges Très fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et Dyspnée Très fréquent
médiastinales
Affections gastro-intestinales Diarrhée, vomissements, douleur Très fréquent oropharyngée, douleur abdominale haute, douleurs abdominales, nausées
Affections musculo-squelettiques et Myalgie Fréquent systémiques Frissons Très fréquent Troubles généraux et anomalies au site Fièvre Très fréquent
d’administration
Description de certains effets indésirables
Immunogénicité
Tous les patients ont développé des anticorps dirigés contre l’élosulfase alpha lors des études cliniques. Près de 80 % des patients ont développé des anticorps neutralisants pouvant inhiber la liaison de l’élosulfase alpha au récepteur cation indépendant du mannose-6-phosphate. Des améliorations soutenues des mesures d’efficacité et une réduction des taux d’excrétion urinaire du kératane sulfate (KS) au fil du temps ont été observées dans des études, malgré la présence d’anticorps anti-élosulfase alpha. Aucune corrélation n’a été retrouvée entre des titres en anticorps plus élevés ou une positivité des anticorps neutralisants et des réductions de mesures d’efficacité ou la survenue d’une anaphylaxie ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Des anticorps IgE dirigés contre l’élosulfase alpha ont été décelés chez ≤ 10 % des patients traités et n’étaient pas systématiquement associés à une anaphylaxie ou à d’autres réactions d’hypersensibilité et/ou à l’arrêt du traitement.
Population pédiatrique
Chez les patients de moins de 5 ans, le profil de sécurité global de Vimizim à la dose de 2 mg/kg/semaine correspondait au profil de sécurité de Vimizim observé chez des enfants plus âgés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Lors des études cliniques, des doses d’élosulfase alpha ont été étudiées jusqu’à 4 mg/kg par semaine et aucun signe ni symptôme spécifique n’a été identifié suite aux doses les plus élevées. Aucune différence n’a été observée au niveau du profil de sécurité. Pour la prise en charge des effets indésirables, voir les rubriques 4.4 et 4.8.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres produits pour le système digestif et le métabolisme, enzymes. Code ATC : A16AB12.
Mécanisme d’action
Les mucopolysaccharidoses comprennent un ensemble de troubles du stockage lysosomal causés par un déficit en enzymes lysosomales spécifiques nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS IV A se caractérise par l’absence ou une réduction marquée de l’activité N- acétylgalactosamine-6-sulfatase. La réduction ou l’absence d’activité sulfatase se traduit par l’accumulation des substrats de GAG, KS et chondroïtine 6 sulfate (C6S), dans le compartiment lysosomal des cellules de tout le corps. L’accumulation provoque des troubles cellulaires, tissulaires et organiques généralisés. L’élosulfase alpha est destinée à fournir l’enzyme exogène, la N- acétylgalactosamine-6-sulfatase, qui sera prise en charge dans les lysosomes et augmentera le catabolisme du KS et de la C6S des GAG. L’absorption de l’enzyme par les cellules dans les lysosomes est médiée par des récepteurs au mannose-6-phosphate cation indépendants, ce qui aboutit au rétablissement de l’activité GALNS et la clairance du KS et de la C6S.
Efficacité et sécurité clinique
Les études cliniques réalisées avec Vimizim ont porté sur l’évaluation de l’impact du traitement sur les manifestations systémiques de la MPS IV A dans plusieurs domaines, tels que l’endurance, la fonction respiratoire, la rapidité de la croissance et la mobilité ainsi que le taux d’excrétion urinaire du KS.
Un total de 235 patients atteints de MPS IV A a été recruté et exposé à Vimizim dans six études cliniques.
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Vimizim ont été évaluées dans une étude clinique de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, effectuée chez 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans. La majorité des patients étaient de petite taille, présentaient des troubles de l’endurance et des symptômes musculo-squelettiques. Les patients qui pouvaient parcourir initialement plus de 30 mètres (m), mais moins de 325 m, lors d’une épreuve de marche de 6 minutes ont été recrutés dans l’étude.
Les patients ont reçu 2 mg/kg d’élosulfase alpha toutes les semaines (n = 58) ou 2 mg/kg toutes les deux semaines (n = 59) ou un placebo (n = 59) pendant un total de 24 semaines. Tous les patients ont été traités par des antihistaminiques avant chaque perfusion. Le critère d’évaluation principal était la variation, par rapport à la valeur de référence, de la distance parcourue à l’épreuve de marche de 6 minutes comparé au placebo à la semaine 24. Les critères d’évaluation secondaires étaient la variation par rapport à la valeur de référence du nombre de marches gravies en 3 minutes à l’épreuve MSCT (Épreuve de marches gravies en 3 minutes) et le taux d’excrétion urinaire de KS à la semaine 24. Un total de 173 patients ont été ensuite recrutés dans une étude d’extension, au cours de laquelle les patients ont reçu 2 mg/kg d’élosulfase alpha toutes les semaines ou 2 mg/kg toutes les deux semaines. Ensuite, tous sont passés à 2 mg/kg toutes les semaines lorsque les résultats de la semaine 24 ont été disponibles.
Les critères d’évaluation principaux et secondaires ont été évalués à la semaine 24 (voir le tableau 3). L’effet du traitement modélisé sur la distance parcourue en 6 minutes comparé au placebo était de 22,5 m (IC95 : 4,0 à 40,9 ; p = 0,0174) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L’effet du traitement modélisé sur le nombre de marches gravies par minute, comparé au placebo, était de 1,1 marche/min (IC95 : -2,1 à 4,4 ; p = 0,4935) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. L’effet du traitement modélisé sur la variation du taux d’excrétion urinaire de KS en pourcentage, comparé au placebo, était de -40,7 % (IC95 : -49,0 à -32,4 ; p < 0,0001) pour le schéma posologique de 2 mg/kg par semaine. La différence était plus importante entre le groupe placebo et le groupe recevant un traitement hebdomadaire pour tous les critères d’évaluation. Les résultats du schéma posologique toutes les deux semaines sur la distance parcourue en 6 minutes ou sur le nombre de marches gravies par minute étaient comparables au placebo.
Tableau 3 : Résultats d’une étude clinique contrôlée contre placebo d’un schéma posologique de 2 mg par kg toutes les semaines
Vimizim Placebo Vimizim contre placebo
Début Semaine Change- Début de Semaine 24 Changement
de 24 ment l’étude Différence au
l’étude niveau des
N 58 57* 57 59 59 59 changements
Épreuve de marche de 6 minutes (mètres)
Moyenne 203,9 243,3 36,5 211,9 225,4 13,5 ± ET ±76,32 ±83,53 ±58,49 ±69,88 ±83,22 ±50,63
Moyenne basée sur un 22,5
modèle‡ (IC95, 4,0 à
(IC à 95 %) 40,9)
Valeur p (p = 0,0174)
Épreuve de marches gravies en 3 minutes (marches/minute)
Moyenne 29,6 34,9 4,8 30,0 33,6 3,6 ± ET ±16,44 ± 18,39 ± 8,06 ± 14,05 ± 18,36 ± 8,51
Moyenne basée sur un 1,1
modèle‡ (CI95 : -2,1 à
(IC à 95 %) 4,4)
Valeur p (p = 0,4935)
* Un patient du groupe sous Vimizim a abandonné après 1 perfusion ‡ Moyenne basée sur un modèle de Vimizim contre placebo, ajusté en fonction de la valeur initiale
Dans d’autres études d’extension, chez les patients recevant 2 mg/kg d’élosulfase alpha toutes les semaines, l’effet initial sur l’amélioration de l’endurance et la diminution durable du taux d’excrétion urinaire de KS s’est maintenu jusqu’à 156 semaines.
Population pédiatrique
Il est important d’instaurer le traitement le plus tôt possible.
La majorité des patients qui ont reçu Vimizim au cours des études cliniques étaient dans la tranche d’âge pédiatrique et adolescente (5 à 17 ans). Dans le cadre d’une étude en ouvert, 15 enfants de moins de 5 ans (9 mois à < 5 ans) atteints de MPS IV A ont reçu 2 mg/kg de Vimizim une fois par semaine pendant 52 semaines. Les patients ont poursuivi par une étude d’observation à long terme pendant au moins 52 semaines supplémentaires, pour un total de 104 semaines. Les résultats concernant la pharmacodynamie et la sécurité d’emploi chez ces patients correspondent avec les résultats obtenus lors des 52 premières semaines (voir rubrique 4.8). La hauteur normalisée par z-score (± SD) était de - 1,6 (± 1,61). Après les premières 52 semaines de traitement, la hauteur normalisée par z-score était de - 1,9 (± 1,62). En semaine 104, la hauteur normalisée par z-score moyenne (± SD) était de -3,1 (± 1,13).
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Vimizim dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de MPS IV A. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de l’élosulfase alpha ont été évalués chez 23 patients atteints de MPS IV A ayant reçu des perfusions intraveineuses hebdomadaires de 2 mg/kg d’élosulfase alpha
pendant environ 4 heures pendant une période de 22 semaines. Les paramètres à la semaine 0 et la semaine 22 ont été comparés. À la semaine 22, l’aire moyenne sous la courbe concentration-temps (ASC0-t) et la Cmax ont respectivement augmenté de 181 % et 192 % par rapport à la semaine 0
Tableau 4 : Propriétés pharmacocinétiques
Semaine 0 Semaine 22 Paramètre pharmacocinétique Moyenne (ET) Moyenne (ET) ASC0-t, minute • µg/ml* 238 (100) 577 (416) Cmax, µg/ml† 1,49 (0,534) 4,04 (3,24) CL, ml/minute/kg‡ 10,0 (3,73) 7,08 (13,0) t1/2, minute§ 7,52 (5,48) 35,9 (21,5) Tmax, minute¶ 172 (75,3) 202 (90,8)
* ASC0-t, aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à compter de l’instant zéro jusqu’au moment de la dernière concentration mesurable ; † Cmax, concentration plasmatique maximale observée ; ‡ CL, clairance totale de l’élosulfase alpha après administration par voie intraveineuse ; § t1/2, demi-vie d’élimination ; ¶ Tmax, temps depuis l’instant zéro nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale
Biotransformation
L’élosulfase alfa est une protéine qui doit normalement subir une dégradation métabolique par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu’une insuffisance hépatique influe sur la pharmacocinétique de l’élosulfase alpha.
Élimination
L’élimination rénale de l’élosulfase alpha est considérée comme une voie mineure de clairance. La demi-vie moyenne (t1/2) a augmenté pour passer de 7,52 minutes à la semaine 0 à 35,9 minutes à la semaine 22. La clairance de l’élosulfase alpha était similaire chez les patients et patientes et n’avait pas évolué avec l’âge ou le poids à la semaine 22. L’effet des anticorps sur la pharmacocinétique de l’élosulfase alpha a été étudié. Il n’y avait aucune association apparente entre les titres en anticorps totaux et la clairance de l’élosulfase alpha. Toutefois, chez les patients qui ont développé des anticorps neutralisants, les valeurs de la clairance totale (CL) avaient baissé et la valeur t1/2 était prolongée. Bien que le profil pharmacocinétique ait été modifié, la présence d’anticorps neutralisants n’avait pas affecté la pharmacodynamie, l’efficacité ou la sécurité des patients traités par élosulfase alpha. Aucune accumulation plasmatique d’élosulfase alpha n’a été observée suite à l’administration hebdomadaire.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité évaluant les systèmes nerveux central, respiratoire et cardiovasculaire, de toxicologie en administration unique et en administration répétée chez le rat et le singe, ou de fertilité et de développement embryo-fœtal chez le rat ou le lapin, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L’étude du développement périnatal et postnatal chez le rat n’est pas concluante du fait de l’administration concomitante de diphénhydramine aux animaux.
Aucune étude animale à long terme portant sur le potentiel carcinogène ni aucune étude portant sur le potentiel mutagène n’ont été menées avec l’élosulfase alpha. Des études sur la reproduction réalisées chez le rat à des doses jusqu’à 10 fois supérieures à la dose humaine n’ont pas mis en évidence de troubles de la fertilité ou de la fonction reproductrice.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Acétate de sodium trihydraté Phosphate monosodique monohydraté Chlorhydrate d’arginine Sorbitol (E420) Polysorbate 20 Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
3 ans
Après dilution La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant un maximum de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C), suivies de 24 heures à température ambiante (23 °C – 27 °C).
Toutefois, d’un point de vue de la sécurité microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivies de 24 heures au maximum à une température comprise entre 23 °C et 27 °C lors de son administration.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent (de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butyle et scellé par un joint et un opercule (aluminium) avec un capuchon en plastique.
Présentations : 1 flacon.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Chaque flacon de Vimizim est conçu exclusivement pour un usage unique. Vimizim doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans des conditions aseptiques. La solution diluée doit être administrée à l’aide d’un dispositif de perfusion. Un dispositif de perfusion muni d’un filtre en ligne de 0,2 µm peut être utilisé.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation de la perfusion de Vimizim
Respecter les règles d’asepsie.
Vimizim doit être dilué avant son administration.
Le nombre de flacons à diluer doit être déterminé en fonction du poids du patient. La dose recommandée est de 2 mg par kg.
1. Calculer le nombre de flacons à diluer en fonction du poids du patient et de la dose recommandée de 2 mg/kg, en utilisant la formule suivante : Poids du patient (kg) multiplié par 2 (mg/kg) = Dose administrée au patient (mg) Dose administrée au patient (mg) divisée par 1 (mg/ml de concentré de Vimizim) = Nombre total de ml de Vimizim Quantité totale (ml) de Vimizim divisée par 5 ml par flacon = Nombre total de flacons 2. La valeur calculée du nombre total de flacons est arrondie à la valeur entière suivante. Sortir le nombre de flacons nécessaires du réfrigérateur. Ne pas réchauffer les flacons ni les mettre au micro-ondes. Ne pas secouer les flacons. 3. Prendre une poche de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour administration intraveineuse. Le poids du patient détermine le volume total de la perfusion. Les patients pesant moins de 25 kg doivent recevoir un volume total de 100 ml. Les patients pesant 25 kg et plus doivent recevoir un volume total de 250 ml. 4. Avant de prélever Vimizim dans le flacon, inspecter chaque flacon afin de détecter d’éventuelles particules ou une coloration anormale. Comme il s’agit d’une solution de protéines, une légère floculation (présence de fibres translucides fines) peut s’observer. La solution de Vimizim doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser la solution en cas de coloration anormale ou si elle contient des particules. 5. Prélever et éliminer de la poche pour perfusion un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) équivalent au volume de concentré de Vimizim à ajouter. 6. Prélever lentement le volume calculé de Vimizim à partir du nombre de flacons nécessaires en veillant à ne pas secouer. 7. Ajouter lentement Vimizim à la poche pour perfusion en prenant soin de ne pas la secouer. 8. Retourner délicatement la poche pour perfusion afin d’assurer une bonne répartition de Vimizim. Ne pas agiter la solution. 9. Administrer la solution diluée au patient à l’aide d’un dispositif de perfusion. Un dispositif de perfusion muni d’un filtre en ligne de 0,2 µm peut être utilisé.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Irlande
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 avril 2014 Date du dernier renouvellement :
10Date de mise à jour du texte
MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .