1Dénomination du médicament
Ocaliva 5 mg comprimés pelliculés
Ocaliva 10 mg comprimés pelliculés é
2Composition qualitative et quantitative
ris
Ocaliva 5 mg comprimés pelliculés to Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’acide obéticholique. au
Ocaliva 10 mg comprimés pelliculés us Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’acide obéticholique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. pl
3FORME PHARMACEUTIQUE st
Comprimé pelliculé 'e Ocaliva 5 mg comprimés pelliculés tn
Comprimé jaune, rond, mesurant 8 mm, portant la mention « INT » gravée sur une face et la mention m « 5 » gravée sur l’autre face.
en Ocaliva 10 mg comprimés pelliculés
Comprimé jaune, triangulaire, mesurant 8 mm × 7 mm , portant la mention « INT » gravée sur une ica face et la mention « 10 » gravée sur l’autre face.
4.1Indications thérapeutiques
m Ocaliva est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l’AUDC ou Ce en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’AUDC.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Avant l’instauration du traitement par acide obéticholique, il est nécessaire de connaître l’état de la fonction hépatique du patient. Il convient de déterminer au préalable si le patient est atteint d’une cirrhose décompensée (notamment classe B ou C de Child-Pugh) ou s’il a déjà présenté un épisode de décompensation car l’acide obéticholique est contre-indiqué chez ces patients (voir rubriques 4.3 et 4.4).
La dose initiale d’acide obéticholique est de 5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois. Après les 6 premiers mois, il convient d’augmenter la dose jusqu’à un maximum de 10 mg une fois par jour chez les patients qui n’ont pas obtenu une réduction adéquate du taux de phosphatases alcalines (PAL) et/ou de la bilirubine totale, et qui tolèrent l’acide obéticholique.
Aucun ajustement de la dose de l’AUDC administrée de façon concomitante n’est nécessaire chez les patients qui reçoivent de l’acide obéticholique.
Prise en charge du prurit sévère et ajustement de dose é ris Les stratégies de prise en charge incluent l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques.
to Si les patients présentent une intolérance sévère en raison du prurit, l’une, voire plusieurs, des options suivantes doivent être envisagées :
- La dose d’acide obéticholique peut être réduite à : au
- 5 mg un jour sur deux, chez les patients intolérants à 5 mg une fois par jour
- 5 mg une fois par jour, chez les patients intolérants à 10 mg une fois par jour
- us
L’administration d’acide obéticholique peut être interrompue de manière temporaire, pendant un maximum de 2 semaines, puis reprise à une dose réduite.
- pl
En fonction de la tolérance, la dose peut être augmentée à 10 mg une fois par jour, pour obtenir la réponse optimale.
st Une interruption du traitement par acide obéticholique peut être envisagée chez les patients qui continuent de présenter un prurit persistant intolérable.
Résines chélatrices des acides biliaires 'e tn Les patients prenant des résines chélatrices des acides biliaires doivent prendre l’acide obéticholique au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après des résines chélatrices des acides biliaires, ou en
m respectant un intervalle aussi long que possible (voir rubrique 4.5).
Oubli d’une dose en En cas d’oubli d’une dose, la dose oubliée ne doit pas être rattrapée et la dose suivante doit être prise ica selon le schéma posologique habituel. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose qu’ils ont oubliée.
éd Populations particulières
Insuffisance hépatique m L’acide obéticholique est contre-indiqué chez les patients atteints de cirrhose décompensée (par exemple, classe B ou C de Child-Pugh) ou ayant déjà subi une décompensation (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ce Patients âgés (≥ 65 ans) Les données chez les patients âgés sont limitées. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’acide obéticholique dans la population pédiatrique dans le traitement de la CBP.
Mode d’administration
Le comprimé doit être pris par voie orale, au moment ou en dehors des repas.
4.3Contre-indications
- é
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- ris
Patients présentant une cirrhose décompensée (par exemple classe B ou C de Child-Pugh) ou ayant déjà présenté un épisode de décompensation (voir rubrique 4.4).
- Patient ayant une obstruction complète des voies biliaires.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
to Événements indésirables hépatiques au Des cas d’insuffisance hépatique, parfois fatale ou nécessitant une transplantation hépatique, ont été us rapportés lors du traitement par l’acide obéticholique chez des patients atteints de CBP présentant une cirrhose compensée ou décompensée. pl Certains de ces cas sont survenus chez des patients présentant une cirrhose décompensée qui étaient traités avec une dose supérieure à la dose recommandée pour cette population de patients ; cependant, st des cas de décompensation et d’insuffisance hépatiques ont continué à être signalés chez des patients avec une cirrhose décompensée même lorsqu'ils avaient reçu la dose recommandée. 'e Des élévations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont tn été observées chez les patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes et symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces effets se sont produits dès le premier mois de traitement. Ces effets indésirables hépatiques ont essentiellement été observés à des doses
m supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir rubrique 4.9).
en Tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière pour contrôler la progression de la CBP, y compris des effets indésirables hépatiques, à l’aide d’évaluations biologiques et cliniques afin de déterminer si l’arrêt du traitement par l’acide obéticholique est nécessaire. Les patients qui ica présentent un risque accru de décompensation hépatique, y compris ceux qui présentent des taux élevés de bilirubine, des signes d’hypertension portale (par exemple, ascite, varices gastro-œsophagiennes, thrombopénie persistante), une maladie hépatique concomitante (par exemple, éd hépatite auto-immune, maladie alcoolique du foie) et/ou une maladie intercurrente grave, doivent être étroitement surveillés afin de déterminer si l’arrêt du traitement par l’acide obéticholique est nécessaire. m Le traitement par l’acide obéticholique chez les patients présentant des signes biologiques ou cliniques de décompensation hépatique (par exemple ascite, ictère, hémorragie variqueuse, encéphalopathie Ce hépatique), y compris une progression vers la classe B ou C de Child-Pugh, doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.3). Le traitement par l’acide obéticholique doit être interrompu en cas de maladie intercurrente grave ou chez les patients qui présentent des effets indésirables hépatiques importants sur le plan clinique, et la fonction hépatique de ces patients doit être surveillée. Après résolution et en l’absence de signes biologiques ou cliniques de décompensation hépatique, les risques et les bénéfices potentiels de la reprise du traitement par l’acide obéticholique doivent être évalués.
Prurit sévère
Un prurit sévère a été signalé chez 23 % des patients du groupe acide obéticholique 10 mg, chez 19 % des patients du groupe acide obéticholique avec augmentation de dose et chez 7 % des patients du groupe placebo. Le délai médian d’apparition du prurit sévère était de 11, 158 et 75 jours respectivement pour les patients des groupes acide obéticholique 10 mg, acide obéticholique avec augmentation de dose et placebo. Les stratégies de prise en charge incluent l’ajout de résines chélatrices des acides biliaires ou d’antihistaminiques, la réduction de la posologie, la réduction de la fréquence d’administration et/ou l’interruption temporaire du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Excipients é ris Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
to Effet d’autres médicaments sur l’acide obéticholique au Résines chélatrices des acides biliaires us Les résines chélatrices des acides biliaires telles que la cholestyramine, le colestipol ou le colésévélam pl absorbent et réduisent l’absorption des acides biliaires, et peuvent réduire l’efficacité de l’acide obéticholique. En cas d’association avec des résines chélatrices des acides biliaires, l’acide obéticholique doit être pris au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après des résines chélatrices st des acides biliaires, ou en respectant un intervalle aussi long que possible.
'e Effet de l’acide obéticholique sur d’autres médicaments
Warfarine tn Le rapport international normalisé (INR) est diminué suite à l’administration concomitante de
m warfarine et d’acide obéticholique. L’INR doit être surveillé et la dose de warfarine doit être ajustée, si nécessaire, pour maintenir l’intervalle d’INR cible en cas d’administration concomitante d’acide obéticholique et de warfarine.en Interaction avec les substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit ica L’exposition aux médicaments métabolisés par le CYP1A2 peut être augmentée lorsqu’ils sont administrés avec l’acide obéticholique. Une surveillance clinique étroite est recommandée lors de éd l’administration concomitante de médicaments substrats du CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (ex : théophylline et tizanidine).
4.6m
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Ce Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’acide obéticholique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter la prise d’Ocaliva pendant la grossesse.
Allaitement maternel
On ne sait pas si l’acide obéticholique est excrété dans le lait maternel. Sur la base des études effectuées chez l’animal et des données pharmacologiques, l’acide obéticholique ne devrait pas interférer avec l’allaitement ni avec la croissance ou le développement d’un enfant allaité (voir
rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par Ocaliva en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données de fertilité chez l’homme. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
é ris Ocaliva n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables to
Résumé du profil de sécurité d’emploi au Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient le prurit (63 %) et la fatigue (22 %). L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’interruption du traitement était le prurit. La plupart us des cas de prurit se sont produits durant le premier mois du traitement et ont disparu lors de la poursuite du traitement.
Tableau des effets indésirables pl st Les effets indésirables rapportés avec l’acide obéticholique sont énumérés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme 'e suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). tn Tableau 1. Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP
Classes de systèmes m
Très fréquent Fréquent Fréquence indéterminée
d’organes Affections endocriniennes
en Troubles de la fonction thyroïdienne Affections du système nerveux
ica Étourdissements
Affections cardiaques Palpitations éd Affections respiratoires, thoraciques et Douleur oropharyngée médiastinales m Affections gastro- intestinales Douleurs et gêne Constipation abdominales
Affections hépatobiliaires Insuffisance hépatique, Ce bilirubine sanguine
augmentée, ictère, cirrhose hépatique
Affections de la peau et du Prurit Eczéma, éruption tissu sous-cutané cutanée Affections musculo- Arthralgies
squelettiques et systémiques
Troubles généraux et Fatigue Œdème périphérique, anomalies au site pyrexie
d’administration
Description d’effets indésirables spécifiques
Interruption du traitement
Le taux des effets indésirables ayant entraîné l’interruption du traitement était de 1 % (prurit) dans le groupe acide obéticholique avec augmentation de dose et de 11 % (prurit et fatigue) dans le groupe acide obéticholique 10 mg.
Prurit é ris Environ 60 % des patients présentaient des antécédents de prurit à l’inclusion dans l’étude de phase III. Le prurit lié au traitement est généralement apparu durant le premier mois suivant l’instauration du traitement. to Les patients inclus dans le bras acide obéticholique avec augmentation de dose ont présenté une plus au faible incidence de prurit (56 % et 70 %, respectivement) et un taux inférieur d’interruption de traitement liée au prurit (1 % et 10 %, respectivement) par rapport aux patients qui ont commencé par une dose de 10 mg une fois par jour.
us Les pourcentages de patients nécessitant une intervention (c.-à-d. ajustements de la dose, interruptions de traitement ou instauration d’antihistaminiques ou de résines chélatrices des acides biliaires) étaient pl de 41 % dans le bras acide obéticholique 10 mg, de 34 % dans le groupe avec augmentation de la dose d’acide obéticholique et de 19 % dans le groupe placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés st 'e La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de tn santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
m L’exposition maximale à l’acide obéticholique en dose unique chez les volontaires sains correspondait en à une dose de 500 mg. Des doses répétées de 250 mg ont été administrées pendant 12 jours consécutifs et certains patients ont présenté un prurit et des élévations réversibles des transaminases hépatiques. Lors des essais cliniques, des patients atteints de CBP ayant reçu l’acide obéticholique à raison de ica 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée) ont présenté une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’effets indésirables hépatiques (p. ex. ascite, poussée de cholangite biliaire primitive, nouvelle apparition de éd jaunisse) et des élévations des transaminases hépatiques et de la bilirubine (jusqu’à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]). En cas de surdosage, les patients doivent être placés sous observation étroite et un traitement de soutien doit être administré si nécessaire. m
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique hépatique et biliaire, acides biliaires et dérivés, code ATC : A05AA04
Mécanisme d’action
L’acide obéticholique est un agoniste sélectif et puissant du récepteur farnésoïde X (FXR), récepteur nucléaire exprimé à des taux élevés dans le foie et l’intestin. Le récepteur FXR est considéré comme un régulateur clé des acides biliaires et des voies inflammatoires, fibrotiques et métaboliques.
L’activation du FXR induit une diminution des concentrations d’acides biliaires à l’intérieur des hépatocytes en inhibant la synthèse de novo à partir du cholestérol et en augmentant le transport des acides biliaires en dehors des hépatocytes. Ces mécanismes limitent la quantité globale d’acides biliaires circulants, tout en stimulant la cholérèse, ce qui réduit l’exposition hépatique aux acides biliaires.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude de phase III d’une durée de 12 mois, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et avec groupes parallèles (étude POISE), a évalué la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’acide é obéticholique chez 216 patients atteints de CBP qui prenaient de l’acide ursodésoxycholique (AUDC) ris depuis au moins 12 mois (dose stable depuis ≥ 3 mois) ou qui ne toléraient pas l’AUDC et qui n’en avaient pas reçu depuis ≥ 3 mois. Les patients étaient inclus dans l’essai si le taux de phosphatases alcalines (PAL) était supérieur ou égal à 1,67 × la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou si le to taux de bilirubine totale était supérieur à 1 × la LSN mais inférieur à 2 × la LSN. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir une fois par jour le placebo, l’acide obéticholique 10 mg ou un au schéma avec augmentation de la dose d’acide obéticholique (5 mg augmenté à 10 mg à 6 mois selon la réponse thérapeutique et la tolérance). La majorité des patients (93 %) ont reçu un traitement en association avec l’AUDC et un petit nombre de patients (7 %) qui ne toléraient pas l’AUDC ont reçu le placebo, l’acide obéticholique (10 mg) ou un schéma avec augmentation de la dose d’acide us obéticholique (5 mg augmenté à 10 mg) en monothérapie. Les taux de phosphatases alcalines (PAL) et de bilirubine totale ont été évalués en tant que variables nominales du critère d’évaluation composite pl principal, ainsi qu’en tant que variables continues dans le temps.
La population de l’étude était essentiellement composée de femmes (91 %) et de patients d’origine st caucasienne (94 %). L’âge moyen était de 56 ans et la majorité des patients étaient âgés de moins de 65 ans. Les taux moyens de PAL variaient de 316 U/l à 327 U/l. Les taux moyens de bilirubine totale 'e variaient de 10 μmol/l à 12 μmol/l pour les différents groupes de traitement, 92 % des patients présentant des valeurs dans les limites normales. tn Le traitement par l’acide obéticholique 10 mg ou par le schéma de titration de l’acide obéticholique (5 mg à 10 mg) a entraîné une augmentation cliniquement et statistiquement significative (p < 0,0001),
m par rapport au placebo, du nombre de patients atteignant le critère d’évaluation composite principal à toutes les échéances de l’étude (voir Tableau 2). Ces réponses ont été observées dès la 2ème semaine en de traitement et elles étaient dépendantes de la dose (acide obéticholique 5 mg vs 10 mg à 6 mois, p = 0,0358).
ica Tableau 2. Pourcentage des patients atteints de CBP atteignant le critère d’évaluation composite principala au mois 6 et au mois 12 avec ou sans AUDCb
éd Acide obéticholique 10 mgc Acide obéticholique Titrationc Placebo (N = 73)
(N = 73) (N = 70) Mois 6 m Répondeurs, n (%) 37 (51) 24 (34) 5 (7) IC à 95 % correspondant 39 %, 62 % 23 %, 45 % 1 %, 13 %
Ce Valeur de pd Mois 12
< 0,0001 < 0,0001 S.O.
Répondeurs, n (%) 35 (48) 32 (46) 7 (10) IC à 95 % correspondant 36 %, 60 % 34 %, 58 % 4 %, 19 % Valeur de pd < 0,0001 < 0,0001 S.O.
Composants du critère d’évaluation principale Taux de PAL inférieur à
40 (55) 33 (47) 12 (16) 1,67 fois la LSN, n (%) Réduction du taux de PAL
d’au moins 15 %, n (%) 57 (78) 54 (77) 21 (29)
Acide obéticholique Acide obéticholique Placebo
10 mgc Titrationc (N = 73)
(N = 73) (N = 70) Bilirubine totale inférieure
ou égale à 1 fois la LSNf, n 60 (82) 62 (89) 57 (78) (%) a Pourcentage des sujets atteignant une réponse, définie comme un taux de PAL inférieur à 1,67 fois la LSN, un taux de bilirubine totale dans les limites normales et une réduction du taux de PAL d’au moins 15 %. Les valeurs manquantes étaient considérées comme des non-réponses. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les intervalles de confiance (IC) à 95 %.
b é Dans cette étude, 16 patients (7 %) étaient intolérants et n’ont pas reçu l’AUDC en concomitance : 6 patients (8 %) dans le groupe acide obéticholique 10 mg, 5 patients (7 %) dans le groupe acide obéticholique avec augmentation de dose et 5 patients (7 %) dans le groupe placebo. c ris Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir l’acide obéticholique 10 mg une fois par jour pendant les 12 mois complets de l’essai, ou le schéma de titration de l’acide obéticholique (5 mg une fois par jour pendant to les 6 premiers mois, la dose pouvant être augmentée à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois, si le patient tolérait l’acide obéticholique mais présentait un taux de PAL 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou au un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN, ou une réduction du taux de PAL inférieure à 15 %) ou le placebo. d Les valeurs de p pour la comparaison de l’acide obéticholique avec augmentation de dose et de l’acide obéticholique 10 mg vs placebo ont été obtenues à l’aide du test Cochran-Mantel_Haenszel d’Association us Générale, stratifié par l’intolérance à l’AUDC et un taux de PAL prétraitement plus élevé que 3 fois la LSN et/ou l’ASAT plus élevé que 2 fois la LSN et/ou un taux de bilirubine totale supérieure à la LSN. e Les taux de réponse ont été calculés sur la base de l’analyse des cas observés (c.-à-d., [n = répondeur pl observé]/[N =population en intention de traiter (IDT)]) ; le pourcentage de patients présentant des valeurs au Mois 12 est de 86 %, 91 % et 96 % pour le groupe acide obéticholique 10 mg, le groupe acide obéticholique avec augmentation de dose et le groupe placebo, respectivement.
f st La valeur moyenne initiale de bilirubine totale était de 0,65 mg/dl ; elle se trouvait dans les limites normales (c.-à-d. inférieure ou égale à la LSN) chez 92 % des patients recrutés.
Réduction moyenne des taux de PAL 'e tn Des réductions moyennes des taux de PAL ont été observées dès la semaine 2 et se sont maintenues jusqu’au mois 12 chez les patients ayant continué à prendre la même dose pendant les 12 mois. Chez
m les patients inclus dans le groupe acide obéticholique avec augmentation de dose, dont la dose d’acide obéticholique a été augmentée de 5 mg une fois par jour à 10 mg une fois par jour, on a observé des en réductions supplémentaires des taux de PAL au mois 12 chez la majorité des patients.
Réduction moyenne des taux de gamma-glutamyl transférase (GGT) ica La réduction moyenne (IC à 95 %) des taux de GGT était de 178 (137, 219) U/l dans le groupe acide obéticholique 10 mg, de 138 (102, 174) U/l dans le groupe acide obéticholique avec augmentation de éd dose et de 8 (-32, 48) U/l dans le groupe placebo.
Monothérapie m L’efficacité de l’acide obéticholique administré en monothérapie a été évaluée chez cinquante-et-un patients atteints de CBP présentant un taux de PAL 1,67 fois supérieur à la LSN ou plus, et/ou un taux Ce de bilirubine totale supérieure à la LSN, (24 patients ont reçu l’acide obéticholique 10 mg une fois par jour et 27 patients ont reçu un placebo) dans une méta-analyse de données émanant d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 12 mois (étude POISE), ainsi que d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 3 mois. Au Mois 3, 9 (38 %) des patients traités par l’acide obéticholique ont obtenu une réponse en termes de critère d’évaluation composite, par rapport à 1 (4 %) patient dans le groupe placebo. La réduction moyenne (IC à 95 %) des taux de PAL chez les patients traités par l’acide obéticholique était de 246 (165, 327) U/l, par rapport à une augmentation de 17 (−7, 42) U/l chez les patients traités par placebo.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ocaliva dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la CBP (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour. é
5.2Propriétés pharmacocinétiques ris
Absorption to L’acide obéticholique est absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteintes au après un délai médian (tmax) d’environ 2 heures. L’administration concomitante d’aliments ne modifie pas le niveau d’absorption de l’acide obéticholique.
Distribution us Chez l’homme, le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l’acide obéticholique et de ses pl conjugués est supérieur à 99 %. Le volume de distribution de l’acide obéticholique est de 618 L. Les volumes de distribution des conjugués taurine et glycine de l’acide obéticholique n’ont pas été déterminés.
Biotransformation st 'e L’acide obéticholique est conjugué à la glycine ou à la taurine au niveau hépatique, puis est sécrété tn dans la bile. Ces conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique sont absorbés dans l’intestin grêle, entraînant ainsi une recirculation entérohépatique. Les conjugués peuvent être déconjugués dans l’iléon et le côlon par le microbiote intestinal, conduisant à la conversion en acide obéticholique, qui
m est susceptible d’être réabsorbé ou excrété dans les fèces, la voie fécale constituant la principale voie d’élimination. en Après administration quotidienne d’acide obéticholique, on observe une accumulation de ses conjugués glycine et taurine, dont l’activité pharmacologique in vitro est équivalente à celle de la ica molécule mère. Les rapports métabolites-molécule mère des conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique étaient 13,8 et 12,3, respectivement, après l’administration quotidienne. Un troisième métabolite supplémentaire de l’acide obéticholique, le 3-glucuronide, se forme mais son activité éd pharmacologique est considérée comme minimale.
Élimination m Après administration d’acide obéticholique radiomarqué, le composé est excrété à plus de 87 % par voie fécale. L’excrétion urinaire est inférieure à 3 %. Ce Proportionnalité des doses par rapport au temps
À la suite de l’administration de doses répétées de 5, 10 et 25 mg une fois par jour pendant 14 jours, les expositions systémiques à l’acide obéticholique ont augmenté proportionnellement à la dose. Les expositions aux formes conjuguées de l’acide obéticholique avec la glycine et la taurine et à l’acide obéticholique total augmentent selon un rapport plus que proportionnel à la dose.
Populations particulières
Patients âgés
Il existe des données pharmacocinétiques limitées chez les patients âgés (≥ 65 ans). L’analyse de la pharmacocinétique de population, réalisée sur la base de données provenant de patients âgés de 65 ans maximum, indique que l’âge ne devrait pas influencer considérablement l'élimination de l’acide obéticholique de la circulation.
Population pédiatrique é ris Aucune étude de pharmacocinétique n’a été effectuée avec l’acide obéticholique chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Sexe to au L’analyse de la pharmacocinétique de population a révélé que le sexe n’influence pas les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.
Origine ethnique us L’analyse de la pharmacocinétique de population a révélé que l’origine ethnique ne devrait pas pl influencer les paramètres pharmacocinétiques de l’acide obéticholique.
Insuffisance rénale st Dans une étude pharmacocinétique à dose unique dédiée utilisant 25 mg d’acide obéticholique, les 'e expositions plasmatiques à l’acide obéticholique et à ses conjugués ont été augmentées d’environ 1,4 à 1,6 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe MDRD [« Modification of tn Diet in Renal Disease »] ≥ 60 et < 90 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe MDRD ≥ 30 et < 60 mL/min/1,73 m2) et sévère (DFGe MDRD ≥ 15 et < 30 mL/min/1,73 m2) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation modérée n’est pas considérée comme cliniquement significative. m
Insuffisance hépatique en L’acide obéticholique est métabolisé par le foie et les intestins. L’exposition systémique à l’acide ica obéticholique, à ses conjugués actifs et aux acides biliaires endogènes augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (respectivement les classes B et C de Child- Pugh), par rapport aux témoins sains (voir rubrique 4.2, 4.3 et 4.4). éd L’effet d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’acide obéticholique était négligeable. Aucun ajustement de dose n’est donc nécessaire chez les m patients atteints d’insuffisance hépatique légère.
Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classe A, B et C de Child- Ce Pugh, respectivement), l’ASC moyenne de l’acide obéticholique total, la somme de l’acide obéticholique et de ses deux conjugués actifs, a augmenté d’un facteur de 1,13-, 4- et 17-, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale, à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg d’acide obéticholique.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité, et de toxicité sur la fertilité, des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
L’administration orale d’acide obéticholique à une posologie supérieure à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) à des souris, des rats et des chiens dans le cadre d’études pivotales de toxicologie en administration répétée a principalement induit des effets sur le système hépatobiliaire. Il s’agissait notamment d’une augmentation du poids du foie, de modifications des paramètres sériques (ALAT, ASAT, LDH, PAL, GGT et/ou bilirubine) et de modifications macroscopiques/microscopiques. Ces modifications étaient toutes réversibles après interruption du traitement et elles sont compatibles avec la toxicité limitant la dose chez l’homme, qu’elles permettent par ailleurs de prédire (l’exposition systémique à la NOAEL était jusqu’à 24 fois supérieure à celle observée à la dose maximale recommandée chez l’homme). Dans une étude pré et postnatale de toxicité chez les rats, le conjugué é taurine de l’acide obéticholique a été trouvé chez les bébés rats allaitant de mères traitées avec de
l’acide obéticholique. ris
6DONNÉES PHARMACEUTIQUES to
6.1Liste des excipients
au Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E 460) Carboxyméthylamidon sodique (type A) us
Stéarate de magnésium pl Pelliculage du comprimé st Alcool polyvinylique , partiellement hydrolysé (E 1203) Dioxyde de titane (E 171) Macrogol (3350) (E 1521) 'e Talc (E 553b) Oxyde de fer jaune (E 172) tn
6.3Durée de conservation
4 ans ica 6.4 éd Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 m Nature et contenu de l’emballage extérieur
Ce Flacons en polyéthylène de haute densité (PEHD) dotés d’une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et d’un opercule en feuille d'aluminium thermoscellé par induction.
Présentations : 30 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
ADVANZ PHARMA Limited Suite 17, Northwood House, Northwood Avenue, Santry, Dublin 9 Irlande
8NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ é
EU/1/16/1139/001 ris
EU/1/16/1139/002 to EU/1/16/1139/003 au
EU/1/16/1139/004
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
us
L’AUTORISATION pl Date de première autorisation : 12 décembre 2016 Date du dernier renouvellement : 15 novembre 2023 st
10Date de mise à jour du texte
'e tn Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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