2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon contient 130 mg d’ustékinumab dans 26 mL (5 mg/mL).
L’ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ anti interleukine (IL)-12/23 entièrement humain produit par une lignée cellulaire issue d’ovaires de hamster chinois en utilisant une technique d’ADN recombinant.
Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient 10,4 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 26 mL, ce qui équivaut à 0,4 mg/mL. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution à diluer pour perfusion.
La solution est limpide et incolore à légèrement jaune-brun.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Maladie de Crohn chez l’adulte Otulfi est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par anti-TNFα, ou qui présentent une contre-indication médicale à ces traitements.
Maladie de Crohn chez l’enfant Otulfi est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients pédiatriques pesant au moins 40 kg, présentant une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement conventionnel ou biologique.
4.2Posologie et mode d'administration
Otulfi solution à diluer pour perfusion est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement de la maladie de Crohn. Otulfi solution à diluer pour perfusion doit uniquement être utilisé pour la dose d’induction par voie intraveineuse.
Posologie
Adultes Maladie de Crohn Le traitement par Otulfi doit être initié par une dose unique par perfusion intraveineuse déterminée en fonction du poids corporel. La solution pour perfusion doit être constituée en utilisant le nombre de flacons d’Otulfi 130 mg indiqué dans le Tableau 1 (voir rubrique 6.6 pour la préparation).
Tableau 1 Dose intraveineuse initiale d’Otulfi
Poids corporel du patient au moment Dose recommandéea Nombre de flacons de de l’administration 130 mg d’Otulfi ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg à ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4
a Environ 6 mg/kg
La première dose sous-cutanée doit être administrée à la semaine 8 après la dose intraveineuse. Pour le schéma posologique des injections sous-cutanées suivantes, voir rubrique 4.2 du RCP d’Otulfi solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli.
Sujets âgés (≥ 65 ans) Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et hépatique L’ustékinumab n’a pas été étudié chez ces populations de patients. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Population pédiatrique Maladie de Crohn chez l’enfant (patients pesant au moins 40 kg) Le traitement par Otulfi doit être initié par une dose unique par perfusion intraveineuse déterminée en fonction du poids corporel. La solution pour perfusion doit être constituée en utilisant le nombre de flacons d’Otulfi 130 mg indiqué dans le Tableau 2 (voir rubrique 6.6 pour la préparation).
Tableau 2 Dose intraveineuse initiale d’Otulfi
Poids corporel du patient au moment Dose recommandéea Nombre de flacons de de l’administration 130 mg d’Otulfi ≥ 40 kg à ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg à ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4
a Environ 6 mg/kg
La première dose sous-cutanée doit être administrée à la semaine 8 après la dose intraveineuse. Pour le schéma posologique des injections sous-cutanées suivantes, voir rubrique 4.2 des RCP d’Otulfi solution injectable (flacon) et solution injectable en seringue préremplie.
La sécurité et l’efficacité de l’ustékinumab dans le traitement de la maladie de Crohn chez les patients pédiatriques pesant moins de 40 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration Otulfi 130 mg est exclusivement destiné à l’administration par voie intraveineuse. Il doit être administré sur une période d’au moins une heure. Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infection active et cliniquement importante (par exemple une tuberculose active ; voir rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Infections L’ustékinumab peut potentiellement augmenter le risque d’infections et réactiver des infections latentes. Lors des études cliniques et dans une étude observationnelle après mise sur le marché chez des patients atteints de psoriasis, de graves infections bactériennes, fongiques et virales ont été observées chez des patients recevant l’ustékinumab (voir rubrique 4.8).
Des infections opportunistes, notamment une réactivation de la tuberculose, d’autres infections bactériennes opportunistes (dont infection mycobactérienne atypique, méningite à listeria, pneumonie à legionella, et nocardiose), des infections fongiques opportunistes, des infections virales opportunistes (dont encéphalite causée par Herpes simplex 2), et des infections parasitaires (dont toxoplasmose oculaire) ont été rapportées chez les patients traités par ustékinumab.
Des précautions doivent être prises lorsque l’utilisation d’Otulfi est envisagée chez les patients présentant une infection chronique ou des antécédents d’infections récurrentes (voir rubrique 4.3).
Avant d’initier le traitement par Otulfi, les patients doivent être examinés pour dépister une infection tuberculeuse. Otulfi ne doit pas être administré à des patients présentant une tuberculose active (voir rubrique 4.3). Le traitement d’une tuberculose latente doit être initié avant l’administration d’Otulfi. Un traitement anti-tuberculeux doit également être envisagé avant l’initiation d’Otulfi chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour lesquels le suivi d’un traitement adapté ne peut être confirmé. Les patients recevant Otulfi doivent être étroitement surveillés pour dépister les signes et symptômes de tuberculose active pendant et après le traitement.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d’une infection. Si un patient développe une infection grave, le patient devra être étroitement surveillé et Otulfi ne devra pas être administré avant la guérison de l’infection.
Tumeurs malignes Les immunosuppresseurs comme l’ustékinumab sont susceptibles d’augmenter le risque de tumeurs malignes. Certains patients ayant reçu l’ustékinumab au cours d’études cliniques et des patients atteints de psoriasis dans une étude observationnelle après mise sur le marché ont développé des tumeurs malignes cutanées et non-cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque de tumeur maligne peut être supérieur chez les patients atteints de psoriasis qui ont été traités avec d’autres médicaments biologiques au cours de leur maladie.
Aucune étude n’a été conduite chez des patients avec antécédents de tumeur maligne ou chez des patients ayant continué leur traitement alors qu’ils avaient développé une tumeur maligne sous ustékinumab. En conséquence, des précautions doivent être prises lorsqu’un traitement par Otulfi est envisagé chez ces patients.
Tous les patients doivent être surveillés pour éviter l’apparition d’un cancer de la peau, en particulier ceux âgés de plus de 60 ans, ceux avec des antécédents médicaux de traitements prolongés par immunosuppresseurs ou ceux ayant des antécédents de traitement par puvathérapie (voir rubrique 4.8).
Réactions d’hypersensibilité systémique et respiratoire Systémique Des réactions d’hypersensibilité graves ont été rapportées depuis la mise sur le marché du produit, dans certains cas plusieurs jours après le traitement. Des anaphylaxies et angioedèmes sont survenus. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction d’hypersensibilité grave, un traitement approprié doit être instauré et l’administration d’Otulfi doit être interrompue (voir rubrique 4.8).
Réactions liées à la perfusion Des réactions liées à la perfusion ont été observées dans des études cliniques (voir rubrique 4.8). De graves réactions liées à la perfusion, notamment des réactions anaphylactiques, ont été rapportées depuis la mise sur le marché du produit. En cas de survenue d’une réaction grave ou mettant en jeu le pronostic vital, un traitement approprié doit être instauré et l’administration de l’ustékinumab doit être interrompue.
Respiratoire Des cas d’alvéolite allergique, de pneumopathie à éosinophiles, et de pneumopathie organisée non infectieuse ont été rapportés depuis la mise sur le marché d’ustékinumab. Les symptômes cliniques comprenaient toux, dyspnée, infiltrats interstitiels après une à trois administrations. Les complications graves incluaient insuffisance respiratoire et prolongation d’hospitalisation. Une amélioration a été rapportée après arrêt de l’ustékinumab et aussi dans certains cas après administration de corticoïdes. Si l’infection a été exclue et le diagnostic confirmé, l’administration de l’ustékinumab doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré (voir rubrique 4.8).
Événements cardiovasculaires Des événements cardiovasculaires dont infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ont été observés chez des patients atteints de psoriasis exposés à l’ustékinumab dans une étude observationnelle après mise sur le marché. Les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire doivent être régulièrement évalués au cours du traitement par Otulfi.
Vaccinations Il est recommandé que les vaccins vivants viraux ou bactériens (tel que Bacille de Calmette-Guérin (BCG)) ne soient pas administrés de manière concomitante à Otulfi. Aucune étude spécifique n’a été conduite chez des patients qui ont reçu récemment un traitement par un vaccin vivant viral ou bactérien. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire d’infection par vaccins vivants chez les patients recevant l’ustékinumab. Avant toute vaccination par un traitement vivant viral ou bactérien, le traitement par Otulfi doit être arrêté au moins 15 semaines avant et peut être repris au moins 2 semaines après la vaccination. Les prescripteurs doivent consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit des vaccins spécifiques pour toute information supplémentaire ou recommandations sur l’utilisation concomitante d’agents immunosuppresseurs après vaccination.
L’administration de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l’ustékinumab in utero n’est pas recommandée au cours des douze mois suivant la naissance ou jusqu’à ce que les taux sériques d’ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques 4.5 et 4.6). En cas de bénéfice clinique évident pour le nourrisson, l’administration d’un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d’ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables. Les patients recevant Otulfi peuvent recevoir de façon concomitante des vaccins inactivés ou non vivants.
Le traitement au long cours par Otulfi ne réprime pas la réponse immunitaire humorale aux vaccins pneumococcique polysaccharidique et anti-tétanique (voir rubrique 5.1).
Traitement immunosuppresseur concomitant Dans les études sur le psoriasis, la sécurité et l’efficacité de l’ustékinumab en association avec des immunosuppresseurs, y compris des traitements biologiques, ou de la photothérapie n’ont pas été
évaluées. Dans les études sur le rhumatisme psoriasique, il n’est pas apparu que l’utilisation concomitante de méthotrexate (MTX) influence la sécurité ou l’efficacité de l’ustékinumab. Dans les études sur la maladie de Crohn, l’utilisation concomitante d’agents immunosuppresseurs ou de corticoïdes n’a pas semblé influencer la sécurité ou l’efficacité de l’ustékinumab. Des précautions doivent être prises avant l’utilisation concomitante d’autres immunosuppresseurs avec Otulfi ou lors du relais après d’autres immunosuppresseurs biologiques (voir rubrique 4.5).
Immunothérapie L’ustékinumab n’a pas été évalué chez des patients qui ont été désensibilisés pour leur allergie. On ne sait pas si Otulfi peut interférer avec un traitement de désensibilisation pour allergie.
Affections graves de la peau Chez les patients atteints de psoriasis, une érythrodermie a été rapportée à la suite d’un traitement par ustékinumab (voir rubrique 4.8). Dans le cadre de l’évolution naturelle de leur maladie, les patients atteints de psoriasis en plaques peuvent développer un psoriasis érythrodermique avec des symptômes pouvant être cliniquement indifférenciables d’une érythrodermie. Dans le cadre du suivi des patients atteints de psoriasis, les médecins doivent être vigilants en cas de symptômes de psoriasis érythrodermique ou d’érythrodermie. Si ces symptômes apparaissent, un traitement approprié doit être instauré. Otulfi doit être arrêté en cas de suspicion de réaction médicamenteuse.
Affections liées au lupus Des cas d’affections liées au lupus ont été rapportés chez des patients traités par ustékinumab, notamment un lupus érythémateux cutané et un syndrome de type lupus. Si des lésions apparaissent, en particulier sur des zones de peau exposées au soleil ou si elles sont accompagnées d’arthralgies, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Si le diagnostic d’une affection liée au lupus est confirmé, l’ustékinumab doit être arrêté et un traitement approprié initié.
Populations particulières Sujets âgés (≥ 65 ans) Chez les sujets âgés de 65 ans et plus ayant reçu l’ustékinumab, aucune différence globale concernant l’efficacité et la sécurité n’a été observée en comparaison avec les sujets plus jeunes dans le cadre d’études cliniques dans des indications approuvées, cependant le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n’est pas suffisant pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. De façon générale, en raison d’une incidence plus élevée d’infections dans la population âgée, la prudence est recommandée pendant le traitement des sujets âgés.
Teneur en sodium Otulfi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Otulfi est cependant dilué avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé (voir rubrique 6.6).
Polysorbates 80 (E 433) Ce médicament contient 10,4 mg de polysorbate 80 (E433) dans chaque flacon de 26 mL, ce qui équivaut à 0,40 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Dans ce contexte, les patients présentant des allergies connues doivent être pris en compte.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les vaccins vivants ne doivent pas être donnés de manière concomitante avec Otulfi.
L’administration de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l’ustékinumab in utero n’est pas recommandée au cours des douze mois suivant la naissance ou jusqu’à ce que les taux sériques d’ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques 4.4 et 4.6). En cas de bénéfice clinique évident pour le nourrisson, l’administration d’un vaccin vivant peut être
envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d’ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.
Dans les analyses pharmacocinétiques de population des études de phase 3, l’effet des médicaments les plus souvent utilisés de façon concomitante chez des patients présentant un psoriasis (incluant paracétamol, ibuprofène, acide acétylsalicylique, metformine, atorvastatine, lévothyroxine) sur la pharmacocinétique de l’ustékinumab a été exploré. Il n’y a pas eu d’élément suggérant une interaction avec ces médicaments co-administrés. Cette analyse est fondée sur l’observation d’au moins 100 patients (> 5 % de la population étudiée) traités concomitamment par ces médicaments pendant au moins 90 % de la période étudiée. La pharmacocinétique de l’ustékinumab n’a pas été modifiée par l’utilisation concomitante de MTX, d’AINS, de 6-mercaptopurine, d’azathioprine et de corticoïdes oraux chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn, ou par une exposition préalable à des agents anti-TNFα chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn.
Les résultats d’une étude in vitro et d’une étude de phase 1 chez des sujets atteints de maladie de Crohn active ne suggèrent pas qu’il soit nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients recevant de manière concomitante des substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2).
Dans les études sur le psoriasis, la sécurité et l’efficacité de l’ustékinumab en association avec des immunosuppresseurs, y compris des traitements biologiques, ou la photothérapie n’ont pas été évaluées. Dans les études sur le rhumatisme psoriasique, l’utilisation concomitante de MTX n’a pas semblé influencer la sécurité ou l’efficacité de l’ustékinumab. Dans les études sur la maladie de Crohn, l’utilisation concomitante d’agents immunosuppresseurs ou de corticoïdes n’a pas semblé influencer la sécurité ou l’efficacité de l’ustékinumab (voir rubrique 4.4).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et au moins pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement.
Grossesse Les données, recueillies de manière prospective après exposition à l’ustékinumab, issues d’un nombre modéré de grossesses avec une évolution connue, incluant plus de 450 grossesses exposées au cours du premier trimestre, n’indiquent pas de risque accru de malformations congénitales majeures chez le nouveau-né.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Cependant, l’expérience clinique disponible est limitée. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Otulfi pendant la grossesse.
L’ustékinumab traverse la barrière placentaire, il a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par ustékinumab au cours de la grossesse. L’impact clinique en est inconnu, toutefois, le risque d’infection des nourrissons exposés à l’ustékinumab in utero peut être augmenté après la naissance. L’administration de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés à l’ustékinumab in utero n’est pas recommandée au cours des douze mois suivant la naissance ou jusqu’à ce que les taux sériques d’ustékinumab soient indétectables chez le nourrisson (voir rubriques 4.4 et 4.5). En cas de bénéfice clinique évident pour le nourrisson, l’administration d’un vaccin vivant peut être envisagée de manière plus précoce si les taux sériques d’ustékinumab chez le nourrisson sont indétectables.
Allaitement Les données issues de la littérature sont limitées et suggèrent que l’ustékinumab est excrété en très faible quantité dans le lait maternel humain. On ne sait pas si l’ustékinumab passe dans la circulation systémique après ingestion. À cause du risque potentiel d’effets indésirables de l’ustékinumab chez les nourrissons allaités, l’arrêt de l’allaitement pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement par Otulfi doit être évalué, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de celui du traitement par Otulfi pour la femme.
Fertilité L’effet de l’ustékinumab sur la fertilité humaine n’a pas été évalué (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Otulfi n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents (> 5 %) dans les phases contrôlées des études cliniques conduites avec l’ustékinumab chez les patients adultes atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique étaient des rhinopharyngites et des céphalées. La plupart ont été considérés comme étant légers et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement étudié. Les effets indésirables les plus graves rapportés avec l’ustékinumab sont des réactions d’hypersensibilité graves incluant l’anaphylaxie (voir rubrique 4.4). Le profil de sécurité global était similaire pour les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique.
Tableau des effets indésirables Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l’exposition de sujets adultes à l’ustékinumab dans 14 études de phase 2 et de phase 3 menées chez 6 710 patients (4 135 atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique, 1 749 atteints de maladie de Crohn et 826 patients atteints de rectocolite hémorragique). Cela inclut l’exposition à l’ustékinumab dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques chez les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique pendant au moins 6 mois (4 577 patients) ou au moins 1 an (3 648 patients). 2 194 patients atteints de psoriasis, de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique, ont été exposés pendant au moins 4 ans tandis que 1 148 patients atteints de psoriasis ou de maladie de Crohn ont été exposés pendant au moins 5 ans.
Le Tableau 3 fournit une liste des effets indésirables observés chez des adultes dans les études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, ainsi que les effets indésirables déclarés depuis la mise sur le marché du produit. Les effets indésirables sont classés par Classes de Systèmes d’Organes et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 Liste des effets indésirables
Classes de Systèmes d’Organes Fréquence : Effet indésirable
Infections et infestations Fréquent : Infection des voies respiratoires supérieures,
rhinopharyngite, sinusite Peu fréquent : Cellulite, infections dentaires, zona, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires supérieures, infection mycotique vulvovaginale
Affections du système Peu fréquent : Réactions d’hypersensibilité (incluant rash,
immunitaire urticaire)
Rare : Réactions d’hypersensibilité graves (incluant anaphylaxie, angioedème)
Affections psychiatriques Peu fréquent : Dépression
Affections du système nerveux Fréquent : Vertiges, céphalée
Peu fréquent : Paralysie faciale
Affections respiratoires, Fréquent : Douleur oropharyngée
thoraciques et médiastinales Peu fréquent : Congestion nasale
Rare : Alvéolite allergique, pneumopathie à éosinophiles Très rare : Pneumopathie organisée*
Affections gastro-intestinales Fréquent : Diarrhée, nausée, vomissements
Affections de la peau et du tissu Fréquent : Prurit
sous-cutané Peu fréquent : Psoriasis pustuleux, desquamation cutanée, acné
Rare : Érythrodermie, vascularite d’hypersensibilité Très rare : Pemphigoïde bulleuse, lupus érythémateux cutané
Affections musculosquelettiques Fréquent : Dorsalgie, myalgie, arthralgie
et systémiques Très rare : Syndrome de type lupus
Troubles généraux et anomalies Fréquent : Fatigue, érythème au site d’injection, douleur au site
au site d’administration d’injection
Peu fréquent : Réactions au site d’injection (incluant hémorragie, hématome, induration, gonflement et prurit), asthénie * Voir rubrique 4.4, Réactions d’hypersensibilité systémique et respiratoire.
Description de certains effets indésirables
Infections Dans les études contrôlées versus placebo chez des patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique, le taux d’infections ou infections graves, a été similaire entre le groupe de patients traités par l’ustékinumab et celui recevant le placebo. Dans les phases contrôlées versus placebo de ces études cliniques, le taux d’infections a été de 1,36 par patient-année dans le groupe de patients traités par ustékinumab et de 1,34 dans le groupe de patients traités par placebo. La fréquence des infections graves a été de 0,03 par patient-année de suivi chez les patients traités par ustékinumab (30 infections graves pour 930 patient-années de suivi) et de 0,03 chez les patients traités par placebo (15 infections graves pour 434 patient-années de suivi) (voir rubrique 4.4).
Dans les phases contrôlées et non-contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, représentant 15 227 patient-années d’exposition à l’ustékinumab chez 6 710 patients, le suivi médian était de 1,2 année ; 1,7 année pour les études dans les maladies psoriasiques, 0,6 année pour les études dans la maladie de Crohn et 2,3 années pour les études dans la rectocolite hémorragique. Concernant les patients traités par l’ustékinumab, la fréquence des infections a été de 0,85 par patient-année de suivi et celle des infections graves de 0,02 par patient-année (289 infections graves pour 15 227 patient-années de suivi), les infections graves rapportées incluaient pneumonie, abcès anal, cellulite, diverticulite, gastro-entérite et infections virales.
Dans les études cliniques, les patients atteints d’une tuberculose latente traités simultanément avec de
l’isoniazide n’ont pas développé de tuberculose.
Tumeurs malignes Dans les phases contrôlées versus placebo des études cliniques dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, l’incidence des tumeurs malignes à l’exception des cancers de la peau non-mélanome a été de 0,11 pour 100 patient-années chez les patients traités par ustékinumab (1 patient pour 929 patient-années de suivi) comparé à 0, 23 chez les patients traités par placebo (1 patient pour 434 patient-années de suivi). L’incidence des cancers de la peau non-mélanome a été de 0,43 pour 100 patient-années de suivi chez les patients traités par ustékinumab (4 patients pour 929 patient-années de suivi) comparé à 0,46 chez les patients traités par placebo (2 patients pour 433 patient-années de suivi).
Dans les phases contrôlées et non-contrôlées des études cliniques dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, représentant 15 205 patient-années d’exposition à l’ustékinumab chez 6 710 patients, le suivi médian était de 1,2 année ; 1,7 année pour les études dans les maladies psoriasiques, 0,6 année pour les études dans la maladie de Crohn et 2,3 années pour les études dans la rectocolite hémorragique. Des tumeurs malignes, excluant les cancers de la peau non-mélanome ont été rapportées chez 76 patients pour 15 205 patient-années de suivi (incidence de 0,50 pour 100 patient-années de suivi pour les patients traités par ustékinumab). L’incidence des tumeurs malignes rapportées chez les patients traités par ustékinumab était comparable à l’incidence attendue dans la population générale (ratio standardisé d’incidence = 0,94 [intervalle de confiance à 95% : 0,73, 1,18], ajusté à l’âge, au sexe et à l’ethnie). Les tumeurs malignes les plus fréquemment rapportées, autre que le cancer de la peau non-mélanome, étaient le cancer de la prostate, le mélanome, le cancer colorectal et le cancer du sein. L’incidence des cancers de la peau non-mélanome était de 0,46 pour 100 patient-années de suivi chez les patients traités par ustékinumab (69 patients pour 15 165 patient-années de suivi). Le ratio de patients atteints de cancer de la peau basocellulaire versus spinocellulaire (3:1) est comparable au ratio attendu dans la population générale (voir rubrique 4.4).
Hypersensibilité et réactions liées à la perfusion Au cours des études d’induction intraveineuse dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, aucun événement de type anaphylaxie ou autre réaction grave liée à la perfusion n’a été rapporté après l’administration de la dose unique en intraveineuse. Dans ces études, 2,2 % des 785 patients traités par placebo et 1,9 % des 790 patients traités par la dose recommandée d’ustékinumab ont rapporté des événements indésirables survenus pendant ou dans l’heure suivant la perfusion. De graves réactions liées à la perfusion, notamment des réactions anaphylactiques, ont été rapportées depuis la mise sur le marché du produit (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Patients pédiatriques de 6 ans et plus atteints de psoriasis en plaques La sécurité de l’ustékinumab a été étudiée dans deux études de phase 3 portant sur des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. La première étude portait sur 110 patients âgés de 12 à 17 ans traités sur une durée allant jusqu’à 60 semaines et la seconde étude portait sur 44 patients âgés de 6 à 11 ans traités sur une durée allant jusqu’à 56 semaines. En général, les évènements indésirables rapportés dans ces deux études avec des données de sécurité allant jusqu’à 1 an étaient similaires à ceux observés dans les précédentes études menées chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques.
Patients pédiatriques pesant au moins 40 kg atteints de la maladie de Crohn La sécurité de l’ustékinumab a été étudiée dans une étude de phase 1 et une étude de phase 3 chez des patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère jusqu’à la semaine 240 et la semaine 52, respectivement. En général, le profil de sécurité dans cette cohorte (n = 71) était similaire à celui observé dans les études précédentes menées chez les adultes atteints de la maladie de
Crohn.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Des doses uniques allant jusqu’à 6 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse au cours des études cliniques sans toxicité dose-limitante. En cas de surdosage, il est recommandé que le patient soit surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme évoquant des effets indésirables et qu’un traitement symptomatique approprié soit immédiatement instauré.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukine, Code ATC : L04AC05.
Otulfi est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d’action L’ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines interleukine (IL)-12 et IL-23. L’ustékinumab inhibe la bioactivité de l’IL-12 et de l’IL-23 humaines en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L’ustékinumab ne peut pas se lier à l’IL-12 ou à l’IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l’ustékinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules comportant des récepteurs à l’IL-12 et/ou IL-23. IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d’antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Chacune des cytokines participent aux fonctions immunitaires ; l’IL-12 stimule les cellules natural killer (NK) et conduit à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T helper 1 (Th1), l’IL-23 induit la différenciation en lymphocyte T helper 17 (Th17). Cependant, une anomalie de la régulation des IL-12 et IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, telles que le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn.
En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l’ustékinumab peut exercer ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique et sur la maladie de Crohn par inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la physiopathologie de ces maladies.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement par ustékinumab a conduit durant la phase d’induction à une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la protéine C-réactive (CRP) et la calprotectine fécale, qui s’est maintenue tout au long de la phase d’entretien. La CRP a été mesurée pendant l’étude d’extension et les diminutions observées pendant l’entretien ont été généralement maintenues jusqu’à la semaine 252.
Immunisation Pendant le suivi à long terme de l’étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2), les patients adultes traités par
l’ustékinumab pendant au moins 3,5 ans ont vu leurs réponses en anticorps vis-à-vis des vaccins pneumococcique polysaccaridique et anti-tétanique augmenter de façon similaire au groupe contrôle psoriasis non traité par voie systémique. Une proportion similaire de patients adultes a développé des taux protecteurs d’anticorps anti-pneumococciques et anti-tétaniques et les titres d’anticorps étaient similaires chez les patients traités par l’ustékinumab et dans le groupe contrôle. Efficacité clinique
Maladie de Crohn La sécurité et l’efficacité de l’ustékinumab ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints d’une maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] ≥ 220 et ≤ 450). Le programme de développement clinique consistait en deux études d’induction intraveineuse de 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2) suivies d’une étude d’entretien randomisée, sous-cutanée de 44 semaines (IM-UNITI), ce qui représente 52 semaines de traitement.
Les études d’induction incluaient 1 409 (UNITI-1, n = 769 ; UNITI-2, n = 640) patients. Le critère primaire d’évaluation des deux études d’induction était la proportion de sujets présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score CDAI ≥ 100 points) à la semaine 6. Les données d’efficacité ont été recueillies et analysées jusqu’à la semaine 8 pour les deux études. L’administration concomitante de corticoïdes oraux, d’immunomodulateurs, d’aminosalicylates et d’antibiotiques était autorisée et 75 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir une administration intraveineuse unique de la dose recommandée en fonction du poids d’environ 6 mg/kg (voir Tableau 1, rubrique 4.2), d’une dose fixe de 130 mg d’ustékinumab ou d’un placebo à la semaine 0.
Les patients de l’étude UNITI-1 étaient en échec ou intolérants à un précédent traitement anti-TNFα. Environ 48 % des patients avaient présenté un échec lors d’1 précédent traitement anti-TNFα et 52 % avaient échoué à 2 ou 3 précédents traitements anti-TNFα. Dans cette étude, 29,1 % des patients avaient présenté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires), 69,4 % avaient répondu mais étaient en échappement après une réponse initiale (non-répondeurs secondaires) et 36,4 % étaient intolérants aux anti-TNFα.
Les patients de l’étude UNITI-2 étaient en échec à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticoïdes ou immunomodulateurs, et étaient naïfs d’anti-TNFα (68,6 %) ou avaient précédemment reçu un traitement anti-TNFα sans échec (31,4 %).
Dans UNITI-1 et UNITI-2, une proportion significativement supérieure de patients présentait une réponse et une rémission cliniques dans le groupe traité par ustékinumab comparativement au placebo (Tableau 4). Chez les patients traités par ustékinumab, la réponse et la rémission cliniques étaient significatives dès la semaine 3 et ont continué à s’améliorer jusqu’à la semaine 8. Dans ces études d’induction, l’efficacité était plus élevée et plus durable dans le groupe recevant une dose déterminée en fonction du poids comparativement au groupe de dose 130 mg. Un dosage par palier est donc recommandé pour l’induction intraveineuse.
Tableau 4 : Induction de la réponse et de la rémission cliniques dans les études UNITI-1 et UNITI 2
UNITI-1* UNITI-2**
Placebo Dose Placebo Dose
N = 247 recommandée N = 209 recommandée
d’ustékinumab d’ustékinumab
N = 249 N = 209
Rémission clinique, semaine 8 18 41
(7,3 %) 52 (20,9 %)a (19,6 %) 84 (40,2 %)a
Réponse clinique (100 points), 53 60
semaine 6 (21,5 %) 84 (33,7 %)b (28,7 %) 116 (55,5 %)a
Réponse clinique (100 points), 50 67
semaine 8 (20,2 %) 94 (37,8 %)a (32,1 %) 121 (57,9 %)a
Réponse 70 points, semaine 3 67 66
(27,1 %) 101 (40,6 %)b (31,6 %) 106 (50,7 %)a
Réponse 70 points, semaine 6 75 81
(30,4 %) 109 (43,8 %)b (38,8 %) 135 (64,6 %)a
La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d’au moins 100 points ou un état de rémission clinique La réponse 70 points est définie comme une réduction du score CDAI d’au moins 70 points * Échec des anti-TNFα ** Échec des traitements conventionnels a p < 0,001 b p < 0,01
L’étude d’entretien (IM-UNITI) a évalué 388 patients ayant obtenu une réponse clinique de 100 points à la semaine 8 après un traitement d’induction par ustékinumab dans les études UNITI-1 et UNITI-2. Les patients étaient randomisés pour recevoir un traitement d’entretien sous-cutané par 90 mg d’ustékinumab toutes les 8 semaines, ou 90 mg d’ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour la posologie recommandée pour le traitement d’entretien, voir rubrique 4.2 du RCP d’Otulfi solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli).
Une proportion significativement supérieure de patients a maintenu une rémission et une réponse cliniques dans les groupes traités par ustékinumab comparativement au groupe placebo à la semaine 44 (voir Tableau 5).
Tableau 5 : Maintien de la réponse et de la rémission cliniques dans l’étude IM-UNITI (semaine 44 ; 52 semaines après l’initiation avec la dose d’induction)
Placebo* 90 mg 90 mg d’ustékinumab d’ustékinumab
toutes les toutes les
8 semaines 12 semaines
N = 131† N = 128† N = 129†
a
Rémission clinique 36 % 53 % 49 %b b
Réponse clinique 44 % 59 % 58 %b Rémission clinique sans corticoïdes 30 % 47 %a 43 %c
Rémission clinique chez les patients :
en rémission au début du traitement 46 %
67 % (52/78)a 56 % (44/78)
d’entretien (36/79)
issus de l’étude CRD3002‡ 44 % 63 % (45/72)c 57 % (41/72)
(31/70)
naïfs d’anti-TNFα 49 % 65 % (34/52)c 57 % (30/53) (25/51)
issus de l’étude CRD3001§ 26 % 41 % (23/56) 39 % (22/57) (16/61) La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d’au moins 100 points ou un état de rémission clinique * Le groupe placebo était constitué des patients ayant répondu à l’ustékinumab et randomisés pour recevoir le placebo au début du traitement d’entretien. † Patients présentant une réponse clinique 100 points à l’ustékinumab au début du traitement d’entretien ‡ Patients ayant présenté un échec sous traitement conventionnel, mais pas sous traitement anti-TNFα § Patients réfractaires/intolérants aux anti-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c significatif de manière nominale (p < 0,05)
Dans l’étude IM-UNITI, lors d’un traitement toutes les 12 semaines, la réponse à l’ustékinumab n’a pas été maintenue chez 29 des 129 patients, et une adaptation posologique a été autorisée pour qu’ils
reçoivent l’ustékinumab toutes les 8 semaines. L’échappement après une réponse initiale était défini par un score CDAI ≥ 220 points et une augmentation du score CDAI ≥ 100 points par rapport à l’inclusion. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 41,4 % des patients 16 semaines après l’adaptation posologique.
Les patients qui ne présentaient pas de réponse clinique à l’induction par ustékinumab à la semaine 8 des études d’induction UNITI-1 et UNITI-2 (476 patients) sont entrés dans la portion non randomisée de l’étude d’entretien (IM-UNITI) et ont reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d’ustékinumab à ce moment-là. Huit semaines plus tard, 50,5 % des patients avaient obtenu une réponse clinique et continuaient de recevoir la dose d’entretien toutes les 8 semaines ; parmi ces patients poursuivant le traitement d’entretien, une majorité a présenté une réponse maintenue (68,1 %) et obtenu une rémission (50,2 %) à la semaine 44, à des proportions similaires aux patients ayant initialement répondu à l’induction par ustékinumab.
Sur 131 patients ayant répondu à l’induction par ustékinumab et randomisés dans le groupe placebo au début de l’étude d’entretien, 51 ont par la suite présenté une perte de réponse et reçu 90 mg d’ustékinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La majorité des patients ayant présenté une perte de réponse et repris l’ustékinumab l’ont fait dans les 24 semaines suivant la perfusion d’induction. Sur ces 51 patients, 70,6 % ont obtenu une réponse clinique et 39,2 % ont obtenu une rémission clinique 16 semaines après avoir reçu la première dose sous-cutanée d’ustékinumab.
Dans IM-UNITI, les patients ayant poursuivi l’étude jusqu’à la semaine 44 étaient éligibles à continuer le traitement dans une étude d’extension. Parmi les 567 patients qui sont entrés et ont été traités par ustékinumab dans l’étude d’extension, la rémission et la réponse cliniques étaient généralement maintenues jusqu’à la semaine 252, chez les patients en échec aux anti-TNF et chez les patients en échec aux traitements conventionnels.
Aucun nouveau risque lié à la sécurité n’a été identifié dans cette étude d’extension après 5 ans de traitement chez les patients atteints de maladie de Crohn.
Endoscopie Dans une sous-étude, l’aspect endoscopique de la muqueuse a été évalué chez 252 patients présentant une activité initiale de la maladie à l’endoscopie les rendant éligibles à l’inclusion. Le critère primaire d’évaluation était le changement par rapport à l’inclusion du score SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease), un score composite portant, au niveau de 5 segments iléo-coliques, sur la présence/taille des ulcères, la proportion de surface muqueuse couverte par des ulcères, la proportion de surface muqueuse présentant toute autre lésion et la présence/le type de rétrécissements/sténoses. À la semaine 8, après une dose unique d’induction en intraveineuse, le changement du score SES-CD était supérieur dans le groupe ustékinumab (n = 155, changement moyen = -2,8) comparativement au groupe placebo (n = 97, changement moyen = -0,7, p = 0,012).
Réponse sur les fistules Dans un sous-groupe de patients présentant des fistules avec écoulement à l’inclusion (8,8 % ; n = 26), 12/15 (80 %) des patients traités par ustékinumab ont obtenu une réponse sur les fistules sous 44 semaines (définie comme une réduction du nombre de fistules avec écoulement ≥ 50 % par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction) comparé à 5/11 (45,5 %) des patients exposés au placebo.
Qualité de vie liée à la santé La qualité de vie liée à la santé a été évaluée par les questionnaires sur la maladie inflammatoire intestinale (IBDQ) et SF-36. À la semaine 8, les patients recevant l’ustékinumab ont montré des améliorations supérieures, de manière statistiquement significative, et importantes sur le plan clinique, du score total IBDQ et de la composante mentale du score SF-36 dans les études UNITI-1 et UNITI-2, et de la composante physique du score SF-36 dans l’étude UNITI-2, comparativement au placebo. Ces améliorations se sont généralement mieux maintenues chez les patients traités par ustékinumab dans
l’étude IM-UNITI jusqu’à la semaine 44 comparativement au placebo. L’amélioration de la qualité de vie liée à la santé était généralement maintenue pendant l’étude d’extension jusqu’à la semaine 252.
Immunogénicité Des anticorps dirigés contre l’ustékinumab peuvent se développer durant le traitement par ustékinumab, et la plupart sont neutralisants. La formation d’anticorps dirigés contre l’ustékinumab est associée à une augmentation de la clairance de l’ustékinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Aucune diminution de l’efficacité n’a été observée. Il n’y a pas de corrélation apparente entre la présence d’anticorps dirigés contre l’ustékinumab et la survenue de réactions au site d’injection.
Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant l’ustékinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Maladie de Crohn chez l’enfant La sécurité et l’efficacité de l’ustékinumab ont été évaluées chez 48 patients pédiatriques pesant au moins 40 kg, au cours d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase 3 multicentrique (UNITI-Jr) chez des patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (définie par un score PCDAI [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index] > 30) pendant 52 semaines de traitement (8 semaines de traitement d’induction et 44 semaines de traitement d’entretien). Les patients inclus dans l’étude avaient présenté une réponse insuffisante ou n’avaient pas toléré un précédent traitement biologique ou conventionnel pour la maladie de Crohn. L’étude comprenait un traitement d’induction en ouvert avec une dose intraveineuse unique d’ustékinumab d’environ 6 mg/kg (voir rubrique 4.2), suivi d’une phase randomisée en double aveugle de traitement d’entretien sous-cutané de 90 mg d’ustékinumab administré toutes les 8 ou 12 semaines. Résultats d’efficacité Le critère primaire de l’étude était la rémission clinique à la semaine 8 de l’induction (définie par un score PCDAI ≤ 10). La proportion de patients ayant atteint une rémission clinique était de 52,1 % (25/48), ce qui est comparable à celle observée dans les études de phase 3 sur l’ustékinumab chez l’adulte. La réponse clinique a été observée dès la semaine 3. La proportion de patients présentant une réponse clinique à la semaine 8 (définie comme une réduction du score PCDAI de > 12,5 points par rapport à l’inclusion, avec un score PCDAI total ne dépassant pas 30) était de 93,8 % (45/48). Le Tableau 6 présente les analyses des critères secondaires jusqu’à la semaine 44 d’entretien. Tableau 6 : Résumé des critères secondaires jusqu'à la semaine 44 d’entretien
Ustékinumab Ustékinumab Nombre total de
90 mg toutes les 90 mg toutes les patients
8 semaines 12 semaines N = 48
N = 23 N = 25
Rémission clinique * 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48)
Rémission clinique sans 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48)
corticoïdes §
Rémission clinique pour les patients 64,3% (9/14) 54,5% (6/11) 60,0% (15/25) qui étaient en rémission clinique à la semaine 8 de l’induction *
Réponse clinique † 52,2% (12/23) 60,0% (15/25) 56,3% (27/48) Réponse endoscopique £ 22,7% (5/22) 28,0% (7/25) 25,5% (12/47)
* La rémission clinique est définie par un score PCDAI ≤ 10 points. § La rémission sans corticoïdes est définie par un score PCDAI de ≤ 10 points sans recevoir de corticoïdes pendant au moins 90 jours avant la semaine 44 d’entretien.
† La réponse clinique est définie comme une réduction du score PCDAI de ≥ 12,5 points par rapport à l’inclusion avec un score PCDAI total ne dépassant pas 30. £ La réponse endoscopique est définie comme une réduction du score SES-CD de ≥ 50 % ou un score SES-CD ≤ 2, chez les patients ayant un score SES-CD ≥ 3 à l’inclusion. Ajustement posologique Les patients qui sont entrés dans la phase d’entretien et qui ont présenté une perte de réponse basée sur le score PCDAI étaient éligibles à un ajustement posologique. Les patients sont soit passés d’un traitement toutes les 12 semaines à un traitement toutes les 8 semaines ou sont restés sur un traitement toutes les 8 semaines (ajustement placebo). 2 patients ont eu un ajustement posologique pour l’intervalle de traitement le plus court. Chez ces patients, la rémission clinique a été atteinte chez 100 % (2/2) des patients 8 semaines après l’ajustement posologique. Le profil de sécurité des phases de traitement d’induction et d’entretien dans la population pédiatrique pesant au moins 40 kg est comparable avec celui établi chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.8). Biomarqueurs inflammatoires sériques et fécaux Le changement moyen à la semaine 44 d’entretien par rapport à l’inclusion des concentrations de protéine C-réactive (CRP) et de calprotectine fécale était de -11,17 mg/L (24,159) et de -538,2 mg/kg (1271,33), respectivement. Qualité de vie liée à la santé Les scores totaux IMPACT-III et tous les sous-domaines (symptômes intestinaux, symptômes systémiques liés à la fatigue et bien-être) ont montré des améliorations cliniquement significatives après 52 semaines.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Après la dose d’induction intraveineuse recommandée, le pic médian de la concentration sérique d’ustékinumab, observé 1 heure après la perfusion, était de 126,1 μg/mL chez les patients présentant une maladie de Crohn.
Distribution Le volume de distribution médian pendant la phase finale (Vz) après administration unique en intraveineuse à des patients présentant un psoriasis était comprise entre 57 et 83 mL/kg.
Biotransformation La voie métabolique exacte de l’ustékinumab n’est pas connue.
Élimination La clairance médiane systémique (Cl) après administration unique en intraveineuse à des patients présentant un psoriasis était comprise entre 1,99 et 2,34 mL/jour/kg. La demi-vie médiane (t1/2) de l’ustékinumab était d’environ 3 semaines chez les patients présentant une maladie de Crohn, un psoriasis et/ou un rhumatisme psoriasique ; elle était comprise entre 15 et 32 jours sur l’ensemble des études réalisées dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique.
Linéarité de dose L’exposition systémique à l’ustékinumab (Cmax et ASC) a augmenté de manière quasi-proportionnelle à la dose après administration unique intraveineuse à des posologies comprises entre 0,09 mg/kg et 4,5 mg/kg.
Populations particulières Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune étude spécifique n’a été conduite avec l’ustékinumab par voie intraveineuse chez des patients âgés ou pédiatriques pesant moins de 40 kg.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la variabilité de la clairance de l’ustékinumab était affectée par le poids corporel, le taux d’albumine sérique, le sexe et le statut d’anticorps anti- ustékinumab, tandis que le poids corporel était la variable principale affectant le volume de distribution. De plus, dans la maladie de Crohn, la clairance était affectée par la protéine C réactive, le statut d’échec des anti-TNF et l’origine ethnique (asiatique versus non asiatique). L’impact de ces covariables était de ± 20 % des valeurs typiques ou de référence du paramètre PK respectif ; ainsi, l’ajustement posologique n’est pas garanti pour ces covariables. L’utilisation concomitante d’immunomodulateurs n’a pas eu d’impact significatif sur l’élimination de l’ustékinumab.
Régulation des enzymes du CYP450 Les effets de l’IL-12 ou de l’IL-23 sur la régulation des enzymes du CYP450 ont été évalués dans une étude in vitro sur des hépatocytes humains, qui a montré que l’IL-12 et/ou l’IL-23 à des concentrations de 10 ng/mL n’altéraient pas les activités enzymatiques du CYP450 humain (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 ; voir rubrique 4.5).
Une étude d’interaction médicamenteuse de phase 1, en ouvert, CNTO1275CRD1003, a été conduite pour évaluer l’effet de l’ustékinumab sur l’activité enzymatique du cytochrome P450 suite à des doses d’induction et d’entretien chez des patients atteints de maladie de Crohn active (n=18). Il n’y a pas eu de modification cliniquement significative observée sur l’exposition à la caféine (substrat du CYP1A2), la warfarine (substrat du CYP2C9), l’oméprazole (substrat du CYP2C19), au dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) ou au midazolam (substrat du CYP3A) lors d’une utilisation concomitante avec l’ustékinumab aux doses recommandées approuvées chez les patients atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique Les concentrations sériques d’ustékinumab chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn et pesant au moins 40 kg, traités avec la dose recommandée en fonction du poids, étaient généralement comparables à celles de la population adulte atteinte de la maladie de Crohn et traitée avec la dose en fonction du poids.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée, de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement, incluant les évaluations de pharmacologie de sécurité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme (par exemple, organotoxicité). Dans les études de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement menées chez des singes cynomolgus, aucun effet indésirable sur les indices de fertilité chez le mâle, ni aucune anomalie congénitale ou toxicité sur le développement n’ont été observés. Aucun effet délétère sur les indices de fertilité chez la femelle n’a été observé en utilisant un analogue d’un anticorps anti IL-12/23 chez les souris.
Les niveaux de doses utilisées dans les études animales étaient jusqu’à approximativement 45 fois supérieurs à la dose maximale équivalente destinée à être administrée aux patients atteints de psoriasis et ont conduit à des pics de concentrations sériques chez le singe plus de 100 fois supérieurs à ceux observés chez l’homme.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été effectuée avec l’ustékinumab en raison du manque de modèles appropriés pour un anticorps sans réactivité croisée avec l’IL-12/23 p40 des rongeurs.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
EDTA sel disodique dihydraté (E385)
L-histidine Monochlorhydrate monohydraté de L-histidine L-méthionine Polysorbate 80 (E433) Saccharose Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Otulfi doit être dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Otulfi ne doit pas être administré de manière concomitante avec d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion.
6.3Durée de conservation
3 ans. Ne pas congeler. La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 15 et 25 °C.
Ne pas remettre le médicament au réfrigérateur après dilution.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
26 mL de solution dans un flacon de 30 mL en verre de type I fermé par un bouchon en bromobutyle. Otulfi est disponible dans une boîte contenant 1 flacon.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ne pas agiter la solution contenue dans le flacon d’Otulfi. Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement à la recherche de particules ou d’un changement de coloration. La solution est limpide et incolore à légèrement jaune-brun. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est décolorée ou laiteuse, ou si des particules étrangères sont présentes.
Dilution Otulfi solution à diluer pour perfusion doit être dilué et préparé par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique.
1. Calculer la dose et le nombre de flacons d’Otulfi nécessaires sur la base du poids du patient (voir rubrique 4.2, Tableau 1). Chaque flacon de 26 mL d’Otulfi contient 130 mg
d’ustékinumab. Utiliser uniquement des flacons entiers d’Otulfi.
2. Prélever et jeter un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) de la poche de perfusion de 250 mL égal au volume d’Otulfi à ajouter. (jeter 26 mL de chlorure de sodium pour chaque flacon d’Otulfi nécessaire, pour 2 flacons - jeter 52 mL, pour 3 flacons - jeter 78 mL, pour 4 flacons - jeter 104 mL).
3. Prélever 26 mL d’Otulfi de chaque flacon nécessaire et les ajouter à la poche de perfusion de 250 mL. Le volume final dans la poche de perfusion doit être de 250 mL. Mélanger délicatement.
4. Inspecter visuellement la solution diluée avant administration. Ne pas utiliser si des particules visibles opaques, un changement de coloration ou des particules étrangères sont observés.
5. Administrer la solution diluée sur une période d’au moins une heure. Une fois diluée, la perfusion doit être administrée dans son intégralité dans les 24 heures suivant la dilution dans la poche de perfusion.
6. Utiliser exclusivement un ensemble de perfusion avec filtre en ligne stérile, non pyrogène, à faible fixation protéique (taille de pores 0,2 micromètre).
7. Chaque flacon est à usage unique et tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Allemagne
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 septembre 2024
10Date de mise à jour du texte
12 Février 2026
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.