2Composition qualitative et quantitative
Un flacon contient 10 mg de velmanase alfa*. Après reconstitution, 1 mL de solution contient 2 mg de velmanase alfa (10 mg/5 mL).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
* La velmanase alfa est produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour solution pour perfusion
Poudre blanche à blanc cassé.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement enzymatique substitutif des manifestations non neurologiques chez les patients atteints d’alpha-mannosidose légère à modérée. Voir rubriques 4.4 et 5.1.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’alpha-mannosidose ou l’administration d’autres traitements enzymatiques substitutifs (TES) pour les maladies de surcharge lysosomale. L’administration de Lamzede doit être réalisée par un professionnel de santé en mesure de prendre en charge le TES et les urgences médicales.
Posologie
La posologie recommandée est de 1 mg/kg de masse corporelle, administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse à débit contrôlé.
Les effets du traitement par la velmanase alfa doivent être régulièrement évalués et l’arrêt du traitement doit être envisagé en l’absence de bénéfices visibles.
Populations particulières
Personnes âgées Aucune donnée n’est disponible et aucune utilisation justifiée n’a été décrite chez les patients âgés.
Insuffisance rénale ou hépatique Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.
Population pédiatrique Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez la population pédiatrique.
Mode d’administration
Perfusion par voie intraveineuse uniquement.
Instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration.
La solution reconstituée doit être limpide. Ne pas utiliser la solution si des particules opaques sont visibles ou si elle a changé de couleur (voir rubrique 6.6).
Une fois reconstituée, la solution de Lamzede doit être administrée à l’aide d’un système de perfusion équipé d’une pompe et d’un filtre intégré de 0,22 µm à faible liaison aux protéines. La durée de la perfusion doit être calculée au cas par cas, sans dépasser un débit de perfusion maximal de 25 mL/heure afin de contrôler la charge protéique. La durée de la perfusion doit être au minimum de 50 minutes. Un débit de perfusion plus lent pourra être prescrit si le médecin le juge cliniquement approprié, par exemple en début de traitement ou en cas de survenue antérieure de réactions liées à la perfusion (RLP). Pour le calcul du débit de perfusion et de la durée de perfusion en fonction de la masse corporelle, voir le tableau dans la rubrique 6.6.
Le patient doit être maintenu en observation, afin de surveiller les éventuelles RLP, pendant au moins une heure après la perfusion, selon son état clinique et l’avis du médecin. Pour des instructions supplémentaires, voir la rubrique 4.4.
Administration à domicile
L’administration de Lamzede à domicile peut être envisagée pour les patients qui tolèrent bien les perfusions. La décision de changer pour une administration à domicile doit être prise après évaluation et recommandation du médecin prescripteur. Les patients qui présentent des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d’hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques, au cours de l’administration à domicile doivent immédiatement réduire le débit de perfusion ou arrêter la de perfusion selon la sévérité de la réaction et demander une assistance médicale. Pour une administration à domicile, la dose et le débit de perfusion doivent rester les mêmes que ceux utilisés à l’hôpital ; ils ne peuvent être modifiés que sous la supervision d’un professionnel de santé et du médecin prescripteur.
Avant de débuter les perfusions à domicile, une formation adéquate doit être dispensée, par le médecin prescripteur et/ou l’infirmier(ère), au patient et/ou à l’aidant.
4.3Contre-indications
Réaction allergique sévère à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Considérations générales relatives au traitement
Lorsque l’accumulation des lésions des organes cibles progresse au fil du temps, l’inversion du processus de dégradation ou l’apport d’améliorations par le traitement devient plus difficile. À l’instar des autres traitements enzymatiques substitutifs, la velmanase alfa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Le médecin prescripteur doit prendre en considération le fait que l’administration de velmanase alfa est sans effet sur les complications irréversibles (à savoir, difformités squelettiques, dysostose multiple, manifestations neurologiques et altération de la fonction cognitive).
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été signalées chez des patients au cours des études cliniques. Une assistance médicale appropriée doit être rapidement accessible lors de l’administration de la velmanase alfa. En cas d’apparition d’une réaction allergique sévère ou d’une réaction de type anaphylactique, il est recommandé d’interrompre immédiatement le traitement par la velmanase alfa et les protocoles médicaux en vigueur pour le traitement d’urgence doivent être suivis.
Réaction liée à la perfusion
L’administration de velmanase alfa peut conduire à une RLP, notamment une réaction anaphylactoïde (voir rubrique 4.8). Les RLP observées lors des études cliniques menées avec la velmanase alfa étaient caractérisées par une apparition rapide des symptômes et ont été de sévérité légère à modérée.
La prise en charge des RLP dépendra de la sévérité de la réaction et pourra comprendre : une réduction du débit de perfusion, l’administration de médicaments de type antihistaminiques, antipyrétiques et/ou corticoïdes, et/ou l’arrêt et la reprise du traitement en allongeant la durée de perfusion. Une prémédication à base d’antihistaminiques et/ou de corticoïdes peut prévenir la survenue de nouvelles réactions dans les cas où un traitement symptomatique a été nécessaire. La plupart des patients n’avaient pas reçu de prémédication systématique avant la perfusion de la velmanase alfa au cours des études cliniques.
Si des symptômes tels qu’un angiœdème (gonflement de la langue ou de la gorge), une obstruction des voies aériennes supérieures ou une hypotension surviennent pendant ou juste après la perfusion, une anaphylaxie ou une réaction anaphylactoïde doit être suspectée. Dans ce cas, un traitement par un antihistaminique et des corticoïdes est approprié et devra être envisagé. Dans les cas les plus sévères, les protocoles médicaux en vigueur pour le traitement d’urgence doivent être appliqués.
Le patient doit être maintenu en observation afin de surveiller les RLP pendant une heure ou plus après la perfusion, selon ce que le médecin prescripteur jugera nécessaire.
Immunogénicité
Les anticorps pourraient jouer un rôle dans les réactions liées au traitement observées lors de l’utilisation de la velmanase alfa. Pour une évaluation plus approfondie de cette relation, dans les cas où des RLP sévères se produiraient ou en cas d’absence ou de perte d’effet du traitement, des examens recherchant la présence d’anticorps anti-velmanase alfa devront être réalisés chez les patients. Si l’état du patient se dégrade au cours du TES, l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Il existe un risque d’immunogénicité. Au cours des études cliniques exploratoires et pivots, sur toute la durée du traitement, 8 patients sur 33 (24 %) ont développé des anticorps de la classe des IgG dirigés contre la velmanase alfa. Au cours d’une étude clinique pédiatrique menée chez des patients âgés de moins de 6 ans, 4 patients sur 5 (80 %) ont développé des anticorps de la classe des IgG dirigés contre la velmanase alfa. Dans cette étude, le test d’immunogénicité a été réalisé en utilisant une méthode différente et plus sensible ; par conséquent, l’incidence du développement d’anticorps de la classe des IgG dirigés contre la
velmanase alfa chez les patients a été plus élevée mais n’est pas comparable avec les données des précédentes études. Aucune corrélation claire n’a été observée entre les titres d’anticorps (taux d’anticorps IgG anti-velmanase alfa) et la réduction de l’efficacité ou la survenue d’une anaphylaxie ou d’autres réactions d’hypersensibilité. Il n’a pas été démontré d’effet sur l’efficacité ou la sécurité clinique lié au développement d’anticorps.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la velmanase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La velmanase alfa visant à normaliser l’alpha-mannosidase chez les patients atteints d’alpha-mannosidose, Lamzede n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la velmanase alfa.
Allaitement
On ne sait pas si la velmanase alfa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, l’absorption, par l’enfant allaité, de velmanase alfa contenue dans le lait ingéré est considérée comme minime et aucun effet indésirable n’est donc attendu. Lamzede peut être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Il n’existe pas de donnée clinique concernant les effets de la velmanase alfa sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’altération de la fertilité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lamzede n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables observés le plus fréquemment ont été la prise de poids (15 %), les RLP (13 %), la diarrhée (10 %), les céphalées (7 %), l’arthralgie (7 %), l’augmentation de l’appétit (5 %) et les douleurs dans les extrémités (5 %). La majorité de ces effets indésirables étaient non graves. Les RLP comprenaient une hypersensibilité chez 3 patients et une réaction anaphylactoïde chez 1 patient. Ces réactions étaient d’intensité légère à modérée. Au total, 4 effets indésirables graves (perte de conscience chez 1 patient, insuffisance rénale aiguë chez 1 patient, frissons et hyperthermie chez 1 patient) ont été observés. Dans tous les cas, les patients se sont rétablis sans séquelles.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables observés lors de l’exposition de 38 patients à la velmanase alfa au cours des études cliniques sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes et par terme préférentiel selon la convention MedDRA en matière de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. La fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : effets indésirables signalés dans le cadre des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation et des déclarations spontanées chez les patients atteints d’alpha-mannosidose traités par la velmanase alfa
Classes de systèmes d’organes Effets indésirables Fréquence
Infections et infestations Porteur d’une maladie bactérienne Fréquence indéterminée
Endocardite Fréquence indéterminée
Furoncle Fréquence indéterminée
Infection staphylococcique Fréquence indéterminée
Affections du système Hypersensibilité(1) Fréquent
immunitaire Réaction anaphylactoïde(1) Fréquent
Troubles du métabolisme et de Appétit augmenté Fréquent
la nutrition Appétit diminué Fréquence indéterminée
Affections psychiatriques Comportement psychotique Fréquent
Insomnie de début de nuit Fréquent
Agitation Fréquence indéterminée
Encoprésie Fréquence indéterminée
Trouble psychotique Fréquence indéterminée
Nervosité Fréquence indéterminée
Apathie(1) Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux Perte de conscience(2) Fréquent
Tremblement Fréquent
État confusionnel Fréquent
Syncope Fréquent
Céphalée Fréquent
Sensation vertigineuse Fréquent
Ataxie Fréquence indéterminée
Trouble du système nerveux Fréquence indéterminée
Somnolence Fréquence indéterminée
Hypotonie(1) Fréquence indéterminée
Affections oculaires Œdème palpébral Fréquent
Irritation oculaire Fréquent
Hyperhémie oculaire Fréquent
Augmentation de la sécrétion Fréquence indéterminée
lacrymale
Affections de l’oreille et du Surdité Fréquence indéterminée labyrinthe
Affections cardiaques Cyanose(1) Fréquent
Bradycardie Fréquent
Insuffisance aortique Fréquence indéterminée
Palpitations Fréquence indéterminée
Tachycardie Fréquence indéterminée
Affections vasculaires Hypotension Fréquence indéterminée
Fragilité vasculaire Fréquence indéterminée
Pâleur(1) Fréquence indéterminée
Classes de systèmes d’organes Effets indésirables Fréquence
Affections respiratoires, Épistaxis Fréquent
thoraciques et médiastinales Douleur oropharyngée Fréquence indéterminée
Œdème pharyngé Fréquence indéterminée
Sibilances Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent
Vomissement(1) Fréquent
Douleur abdominale haute Fréquent
Nausée(1) Fréquent
Douleur abdominale Fréquent
Gastrite par reflux Fréquent
Odynophagie Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu Urticaire(1) Fréquent
sous-cutané Hyperhidrose(1) Fréquent
Angioedème Fréquence indéterminée
Érythème Fréquence indéterminée
Rash Fréquence indéterminée
Affections musculosquelettiques Arthralgie Fréquent
et du tissu conjonctif Extrémités douloureuses Fréquent
Raideur articulaire Fréquent
Myalgie Fréquent
Dorsalgie Fréquent
Tuméfaction articulaire Fréquence indéterminée
Chaleur articulaire Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies Insuffisance rénale aiguë(2) Fréquent
urinaires
Troubles généraux et anomalies Fièvre(1) Très fréquent
au site d’administration Frissons(1) Fréquent
Douleur au site du cathéter Fréquent
Sensation de chaud (1) Fréquent
Fatigue Fréquent
Malaise(1) Fréquent
Asthénie Fréquence indéterminée
Investigations Poids augmenté Très fréquent
Lésions, intoxications et Mal de tête lié à une intervention Fréquent
complications d’interventions Réaction liée à la perfusion Fréquence indéterminée
(1) Effets considérés comme des RLP décrits plus en détail dans la rubrique ci-dessous (2) Effet indésirable particulier décrit plus en détail dans la rubrique ci-dessous
Description de certains effets indésirables
Réaction liée à la perfusion Des RLP (incluant hypersensibilité, cyanose, nausée, vomissement, fièvre, frissons, sensation de chaud, malaise, urticaire, réaction anaphylactoïde et hyperhidrose) ont été rapportées chez 13 % des patients (5 patients sur 38) au cours des études cliniques. Toutes ont été de sévérité légère ou modérée, et 2 ont été rapportées comme étant un effet indésirable grave (voir rubrique 5.1). Tous les patients ayant présenté des RLP se sont rétablis. Un patient inscrit dans le registre de l’alpha-mannosidose a présenté des symptômes d’apathie, de pâleur et d’hypotonie.
Insuffisance rénale aiguë Au cours des études cliniques, un patient a développé une insuffisance rénale aiguë considérée comme possiblement liée au traitement de l’étude. L’insuffisance rénale aiguë, dont la sévérité était modérée, a conduit à l’interruption temporaire du traitement de l’étude et s’est totalement résorbée dans un délai de 3 mois. Il a été noté qu’un traitement concomitant au long cours par de fortes doses d’ibuprofène avait été reçu par le patient lors de la survenue de l’événement.
Perte de conscience Une perte de conscience a été signalée chez un patient durant le traitement au cours des essais cliniques. L’événement est survenu 8 jours après la dernière perfusion et au bout de 14 mois de traitement. Un lien avec le médicament à l’essai n’a pu être exclu, en dépit du délai prolongé entre la dernière perfusion et la survenue de l’événement. Le patient a repris conscience au bout de quelques secondes et a été emmené à l’hôpital, où une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) lui a été administrée, et a ensuite quitté l’hôpital après 6 heures d’observation. Le patient a poursuivi sa participation à l’étude sans modification de la dose utilisée. Aucun autre cas de perte de conscience n’a été signalé, que ce soit dans le cadre des études cliniques ou dans le cadre de la commercialisation du médicament.
Population pédiatrique
Enfants âgés de moins de 6 ans Au total, 5 patients de moins de 6 ans atteints d’alpha-mannosidose ont reçu de la velmanase alfa au cours d’une étude clinique. Le profil de sécurité a été similaire à celui observé dans les précédentes études, avec des effets indésirables de fréquence, de nature et de sévérité similaires.
Enfants âgés de 6 à 17 ans Le profil de sécurité de la velmanase alfa observé chez les enfants et les adolescents lors des études cliniques était similaire à celui observé chez les patients adultes. Globalement, 58 % des patients (19 sur 33) atteints d’alpha-mannosidose ayant reçu la velmanase alfa au cours des études cliniques étaient âgés de 6 à 17 ans en début d’étude.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Aucune expérience en matière de surdosage de velmanase alfa n’est disponible. La dose maximale de velmanase alfa administrée au cours des études cliniques a été une dose unique de 100 unités/kg (correspondant à environ 3,2 mg/kg). Lors de la perfusion de cette dose plus élevée, une fièvre d’intensité légère et de courte durée (5 heures) a été observée chez un patient. Aucun traitement n’a été administré.
Pour la prise en charge des effets indésirables, voir rubriques 4.4 et 4.8.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, enzymes. Code ATC : A16AB15.
Mécanisme d’action
La velmanase alfa, la substance active de Lamzede, est une forme recombinante d’alpha-mannosidase humaine. La séquence d’acides aminés de la protéine monomérique est identique à celle de l’enzyme humaine naturellement présente, l’alpha-mannosidase. La velmanase alfa est destinée à complémenter ou remplacer l’alpha-mannosidase naturelle, une enzyme qui catalyse la dégradation séquentielle des oligosaccharides riches en mannose complexes et hybrides dans le lysosome, ce qui permet de réduire l’accumulation d’oligosaccharides riches en mannose.
Efficacité et sécurité cliniques
Au total, 33 patients inclus dans les études exploratoires et pivots (20 de sexe masculin et 13 de sexe féminin, ayant un âge compris entre 6 et 35 ans) ont été exposés à la velmanase alfa au cours de cinq études cliniques. Le diagnostic des patients était basé sur une activité de l’alpha-mannosidase < 10 % de l’activité normale dans les leucocytes sanguins. Les patients présentant le phénotype le plus sévère avec progression rapide (détérioration en un an et atteinte du système nerveux central), ont été exclus. À partir de ce critère, des patients atteints d’une forme légère à modérée, présentant une maladie de sévérité hétérogène mais capables de passer les tests d’endurance, avec une grande variabilité des manifestations cliniques et de l’âge à l’apparition de la maladie, ont été recrutés. Les effets globaux du traitement ont été évalués sur la base d’un effet pharmacodynamique (réduction des oligosaccharides sériques), de l’état fonctionnel (test de montée d’escaliers sur trois minutes [3MSCT], test de marche de six minutes [6MWT] et capacité vitale forcée [CVF] en % de la valeur prédite) et de la qualité de vie (indice de handicap mesuré par le Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ] et douleur mesurée par le CHAQ-EVA [échelle visuelle analogique]).
Lors de l’étude pivot de phase 3, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, l’étude rhLAMAN-05, l’efficacité et la sécurité d’administrations répétées de la velmanase alfa pendant 52 semaines à la dose de 1 mg/kg une fois par semaine en perfusion intraveineuse ont été évaluées. Au total, 25 patients ont été recrutés, dont 12 sujets pédiatriques (âge compris entre 6 et 17 ans ; moyenne : 10,9 ans) et 13 sujets adultes (âge compris entre 18 et 35 ans ; moyenne : 24,6 ans). Tous les patients sauf un étaient vierges de traitement par la velmanase alfa. Au total, 15 patients (7 sujets pédiatriques et 8 adultes) ont reçu le traitement actif et 10 patients ont reçu le placebo (5 sujets pédiatriques et 5 adultes). Les résultats (concentration sérique en oligosaccharides, 3MSCT, 6MWT et CVF%) sont présentés dans le tableau 2. Un effet pharmacodynamique a été mis en évidence, avec une réduction statistiquement significative des oligosaccharides sériques par comparaison avec le placebo. Les résultats observés ont montré une amélioration chez les patients âgés de moins de 18 ans. Chez les patients de plus de 18 ans, une stabilisation a été mise en évidence. L’amélioration numérique de la plupart des critères d’évaluation cliniques par rapport au placebo (2 % à 8 %) constatée pendant l’année d’observation pourrait suggérer que la velmanase alfa permettrait de ralentir la progression de la maladie existante.
Tableau 2 : résultats de l’étude clinique rhLAMAN-05 contrôlée contre placebo (données source : rhLAMAN-05)
Traitement par Traitement par Velmanase
velmanase alfa pendant placebo pendant 12 mois alfa
12 mois (n = 10) contre placebo
(n = 15)
Patients Début Évolution Début Évolution Différence
d’étude absolue par d’étude absolue par moyenne
valeur réelle rapport au valeur réelle rapport au ajustée
Moyenne début d’étude Moyenne début d’étude
(ET) Moyenne (ET) Moyenne
Concentration sérique en oligosaccharides (μmol/L)
Population 6,8 (1,2) -5,11 6,6 (1,9) -1,61 -3,50 globale(1)
[IC à 95 %] [-5,66 ; -4,56] [-2,28 ; -0,94] [-4,37 ; -2,62] Valeur de p p < 0,001 < 18 ans(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) - ≥ 18 ans(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)
Traitement par Traitement par Velmanase
velmanase alfa pendant placebo pendant 12 mois alfa
12 mois (n = 10) contre placebo
(n = 15)
Patients Début Évolution Début Évolution Différence
d’étude absolue par d’étude absolue par moyenne
valeur réelle rapport au valeur réelle rapport au ajustée
Moyenne début d’étude Moyenne début d’étude
(ET) Moyenne (ET) Moyenne
3MSCT (marches/min)
Population 52,9 (11,2) 0,46 55,5 (16,0) -2,16 2,62 globale (1)
[IC à 95 %] [-3,58 ; 4,50] [-7,12 ; 2,80] [-3,81 ; 9,05] Valeur de p p = 0,406 < 18 ans(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) - ≥ 18 ans(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)
6MWT (mètres)
Population 459,6 (72,26) 3,74 465,7 (140,5) -3,61 7,35 globale (1)
[IC à 95 %] [-20,32 ; [-33,10 ; [-30,76 ; 45,46] Valeur de p 27,80] 25,87] p = 0,692 < 18 ans(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) -
≥ 18 ans(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6) CVF (% de la valeur prédite)
Population 81,67 (20,66) 8,20 90,44 (10,39) 2,30 5,91 globale(1)
[IC à 95 %] [1,79 ; 14,63] [-6,19 ; 10,79] [-4,78 ; 16,60]
Valeur de p p = 0,278
< 18 ans(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) -
≥ 18 ans (2)
93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5)
(1) Pour la population globale : l’évolution moyenne ajustée et la différence moyenne ajustée estimées à l’aide d’un modèle ANCOVA sont présentées. (2) Par groupe d’âge : la moyenne non ajustée et l’écart type (ET) sont présentés.
L’efficacité et la sécurité à long terme de la velmanase alfa ont été évaluées dans le cadre de l’étude clinique de phase 3, non contrôlée, en ouvert rhLAMAN-10, menée chez 33 patients (19 sujets pédiatriques et 14 adultes, âgés de 6 à 35 ans lors de l’instauration du traitement) ayant participé aux études sur la velmanase alfa. Une base de données globale a été créée en regroupant les bases de données cumulatives de l’ensemble des études menées avec la velmanase alfa. Des améliorations statistiquement significatives ont été observées sur les taux sériques d’oligosaccharides, les résultats du test 3MSCT, la fonction pulmonaire, le taux sérique d’IgG et du score EQ-5D-5L (Euro Quality of Life – 5 Dimensions) au cours du temps, jusqu’à la dernière observation (tableau 3). Les effets de la velmanase alfa ont été plus manifestes chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Tableau 3 : évolution des critères d’évaluation cliniques entre le début d’étude et la dernière observation dans le cadre de l’étude rhLAMAN-10 (données source : rhLAMAN-10)
Paramètre Patients Début d’étude Dernière observation Valeur de p
n = 33 valeur réelle % d’évolution par [IC à 95 %]
Moyenne rapport au début
(ET) d’étude
(ET)
Concentration sérique Population 6,90 -62,8 < 0,001 en oligosaccharides globale (2,30) (33,61) [-74,7 ; -50,8]
(µmol/L)
3MSCT (marches/min) Population 53,60 13,77 0,004
globale (12,53) (25,83) [4,609 ; 22,92]
6MWT (mètres) Population 466,6 7,1 0,071
globale (90,1) (22,0) [-0,7 ; 14,9]
CVF (% de la valeur Population 84,9 10,5 0,011
prédite) globale (18,6) (20,9) [2,6 ; 18,5]
Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques du traitement par la velmanase alfa diminuent avec la gravité de la pathologie et le nombre d’infections respiratoires liées à la maladie.
L’analyse post hoc multiparamétrique des sujets répondant au traitement confirme les bénéfices d’un traitement plus long par la velmanase alfa chez 87,9 % des sujets ayant répondu au traitement dans au moins 2 domaines lors de la dernière évaluation (tableau 4).
Tableau 4 : analyse multiparamétrique des sujets répondant au traitement : taux de sujets exprimant une DMCI(1) par domaine et critère d’évaluation (données source : rhLAMAN-05 ; rhLAMAN-10)
Taux de sujets répondant au traitement
Étude rhLAMAN-05 Étude rhLAMAN-10
Domaine Critère n = 25 n = 33
Placebo Lamzede Lamzede
12 mois 12 mois Dernière observation
Pharmacodynamique Oligosaccharides 20,0 % 100 % 91,0 %
Réponse dans le domaine
Oligosaccharides 20,0 % 100 % 91,0 % pharmacodynamique
Fonctionnel 3MSCT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
6MWT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
CVF (%) 20,0 % 33,3 % 39,4 %
Réponse dans le domaine
Combinés 30,0 % 60,0 % 72,7 % fonctionnel
Qualité de vie CHAQ-II 20,0 % 20,0 % 42,2 %
CHAQ-EVA 33,3 % 40,0 % 45,5 %
Domaine de QdV Combinés 40,0 % 40,0 % 66,7 %
Réponse globale Trois domaines 0 13,3 % 45,5 %
Deux domaines 30,0 % 73,3 % 42,4 %
Un domaine 30,0 % 13,3 % 9,1 %
Aucun domaine 40,0 % 0 3,0 %
(1) DMCI : différence minimale cliniquement importante
Population pédiatrique
Enfants âgés de moins de 6 ans L’utilisation de la velmanase alfa chez les enfants de moins de 6 ans est étayée par les données issues de l’étude clinique rhLAMAN08.
Globalement, aucun problème de sécurité lié à l’utilisation de la velmanase alfa n’a été identifié chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans atteints d’alpha-mannosidose. Quatre des 5 patients ont développé des anticorps anti-velmanase alfa au cours de l’étude et 3 patients ont développé des anticorps neutralisants/inhibiteurs. Deux patients (tous deux positifs aux anticorps anti-velmanase alfa) ont présenté un total de 12 RLP, qui ont toutes été gérables, aucun événement n’ayant conduit à l’arrêt du traitement de l’étude. Deux RLP ont été considérées comme graves, mais se sont résolues le jour même de leur survenue. Une prémédication a été utilisée au besoin avant la perfusion, comme mesure de réduction supplémentaire des risques liés aux RLP. L’analyse de l’efficacité a montré une diminution des concentrations sériques en oligosaccharides et une augmentation des taux d’IgG, et a suggéré une amélioration de l’endurance et de l’audition. L’absence d’accumulation de la velmanase alfa à l’état d’équilibre et les données de sécurité/d’efficacité obtenues confirment que la dose de 1 mg/kg est appropriée chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 6 ans). L’étude suggère qu’un traitement précoce par la velmanase alfa apporte des bénéfices chez les enfants âgés de moins de 6 ans.
Enfants âgés de 6 à 17 ans L’utilisation de la velmanase alfa dans la classe d’âge de 6 à 17 ans est étayée par les données issues des études cliniques menées chez des patients pédiatriques (19 patients sur 33 inclus dans les études exploratoires et pivots) et adultes.
Autorisation sous circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Aucune différence pharmacocinétique apparente n’a été notée selon le sexe chez les patients atteints d’alpha-mannosidose.
Absorption
Lamzede est administré en perfusion intraveineuse. À l’état d’équilibre, après administration hebdomadaire de 1 mg/kg de velmanase alfa, la concentration plasmatique maximale moyenne a été d’environ 8 µg/mL et elle a été atteinte 1,8 heure après le début de l’administration, ce qui correspond à la durée moyenne de la perfusion.
Distribution
Comme attendu pour une protéine de cette taille, le volume de distribution à l’état d’équilibre a été faible (0,27 L/kg), indiquant que la distribution se limite au plasma. La clairance plasmatique de la velmanase alfa (moyenne : 6,7 mL/h/kg) concorde avec une absorption cellulaire rapide de la velmanase alfa via les récepteurs du mannose.
Biotransformation
La voie de métabolisation de la velmanase alfa sera selon toute attente similaire à celle des autres protéines naturellement présentes, lesquelles sont dégradées en petits peptides, puis en acides aminés.
Élimination
Après la fin de la perfusion, les concentrations plasmatiques de la velmanase alfa ont diminué de façon biphasique, avec une demi-vie d’élimination terminale moyenne d’environ 30 heures.
Linéarité/non-linéarité
La velmanase alfa a présenté un profil pharmacocinétique linéaire (c’est-à-dire d’ordre 1) et la Cmax et l’ASC ont augmenté de façon proportionnelle à la dose dans un intervalle compris entre 0,8 et 3,2 mg/kg (soit entre 25 et 100 unités/kg).
Populations particulières
Insuffisance rénale ou hépatique
La velmanase alfa est une protéine et devrait faire l’objet d’une dégradation métabolique en acides aminés. Les protéines de plus de 50 000 Da, telles que la velmanase alfa, ne sont pas éliminées par voie rénale. Par conséquent, une insuffisance hépatique ou rénale ne devrait pas influer sur la pharmacocinétique de la velmanase alfa.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucun patient âgé de plus de 41 ans n’ayant été identifié en Europe, il ne devrait pas exister d’utilisation justifiée chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques relatives aux patients pédiatriques concordent avec les données issues de la population adulte. En particulier, l’absence d’accumulation de la velmanase alfa à l’état d’équilibre, ainsi que les données de sécurité/d’efficacité, qui confirment que la dose de 1 mg/kg est également appropriée chez les patients âgés de moins de 6 ans.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, toxicologie juvénile et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Phosphate disodique dihydraté Phosphate monosodique dihydraté Mannitol (E 421) Glycine
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
3 ans.
Solution pour perfusion reconstituée
La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
D’un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 10 mL (en verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule en aluminium et une capsule amovible en polypropylène. Chaque flacon contient 10 mg de velmanase alfa.
Présentations : 1, 5 ou 10 flacon(s) par boîte. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Lamzede doit faire l’objet d’une reconstitution et être administré exclusivement en perfusion intraveineuse. Chaque flacon est à usage unique strict.
Instructions pour la reconstitution et l’administration
Lamzede doit être reconstitué et administré par un professionnel de santé. Les règles d’asepsie doivent être respectées lors de la préparation. Il convient de ne pas utiliser d’aiguilles-filtre au cours de la préparation.
- Le nombre de flacons à utiliser est calculé en fonction du poids du patient. Le calcul utilisé pour établir la dose recommandée de 1 mg/kg est le suivant :
- Poids du patient (kg) × dose (mg/kg) = dose du patient (en mg).
- Dose du patient (en mg) divisée par 10 mg/flacon (contenu d’un flacon) = nombre de flacons à reconstituer. Si le nombre de flacons calculé n’est pas entier, il doit être arrondi au nombre entier supérieur.
- Il convient de sortir le nombre de flacons calculé du réfrigérateur environ 30 minutes avant la reconstitution. Les flacons doivent atteindre la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) avant la reconstitution.
Chaque flacon est reconstitué en injectant lentement 5 mL d’eau pour préparations injectables contre la paroi interne du flacon. Chaque mL de solution reconstituée contient 2 mg de velmanase alfa. Seul le volume correspondant à la dose recommandée doit être administré. Exemple :
- Poids du patient (44 kg) × dose (1 mg/kg) = dose du patient (44 mg).
- 44 mg divisés par 10 mg/flacon = 4,4 flacons ; par conséquent, 5 flacons doivent être reconstitués.
- Sur l’ensemble du volume reconstitué, seuls 22 mL (soit 44 mg) doivent être administrés.
- La poudre doit être reconstituée dans le flacon en injectant lentement l’eau pour préparations injectables goutte par goutte contre la paroi interne du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée. L’eau pour préparations injectables ne doit pas être projetée de manière énergique depuis la seringue sur la poudre afin de limiter la formation de mousse. Les flacons reconstitués doivent être laissés debout pendant 5-10 minutes environ. Chaque flacon doit ensuite être incliné et roulé délicatement pendant 15-20 secondes afin d’obtenir une meilleure dissolution. Le flacon ne doit pas être retourné, agité ou secoué.
- La solution doit être visuellement inspectée immédiatement après la reconstitution afin de rechercher d’éventuelles particules ou un changement de coloration. La solution doit être limpide et ne doit pas être utilisée si des particules opaques sont visibles ou si elle a changé de couleur. En raison de la nature du médicament, la solution reconstituée peut occasionnellement contenir des particules protéiques prenant la forme de fins brins blancs ou de fibres translucides qui seront éliminés par le filtre intégré lors de la perfusion (voir le point e).
- La solution reconstituée doit être prélevée dans chaque flacon lentement et avec précaution afin d’éviter la formation de mousse dans la seringue. Si le volume de solution dépasse la contenance d’une seringue, le nombre de seringues nécessaire doit être préparé afin que la seringue puisse être rapidement remplacée pendant la perfusion.
- Une fois reconstituée, la solution doit être administrée à l’aide d’un système de perfusion équipé d’une pompe et d’un filtre intégré de 0,22 μm à faible liaison aux protéines. Le volume total à perfuser est défini en fonction du poids du patient et doit être administré sur une durée d’au minimum 50 minutes. Il est recommandé de toujours utiliser la même dilution (2 mg/mL). Pour les patients pesant moins de 18 kg et recevant moins de 9 mL de solution reconstituée, le débit de perfusion doit être calculé de façon à ce que la durée de la perfusion soit ≥ 50 minutes. Le débit de perfusion maximal est de 25 mL/heure (voir rubrique 4.2). La durée de la perfusion peut être calculée d’après le tableau suivant :
Poids du Volu- Débit de Durée de Poids du Volu- Débit de Durée de
patient me perfusion perfusion patient me perfusion perfusion
(kg) (mL) maximal minimale (kg) (mL) maximal minimale
(mL/h) (min) (mL/h) (min)
5 2,5 3 50 53 26,5 25 64
6 3 3,6 50 54 27 25 65
7 3,5 4,2 50 55 27,5 25 67
8 4 4,8 50 56 28 25 67
9 4,5 5,4 50 57 28,5 25 68
10 5 6 50 58 29 25 70
11 5,5 6,6 50 59 29,5 25 71
12 6 7,2 50 60 30 25 72
13 6,5 7,8 50 61 30,5 25 73
14 7 8,4 50 62 31 25 74
15 7,5 9 50 63 31,5 25 76
16 8 9,6 50 64 32 25 77
17 8,5 10,2 50 65 32,5 25 78
18 9 10,8 50 66 33 25 79
19 9,5 11,4 50 67 33,5 25 80
20 10 12 50 68 34 25 82
21 10,5 12,6 50 69 34,5 25 83
22 11 13,2 50 70 35 25 84
23 11,5 13,8 50 71 35,5 25 85
24 12 14,4 50 72 36 25 86
25 12,5 15 50 73 36,5 25 88
26 13 15,6 50 74 37 25 89
27 13,5 16,2 50 75 37,5 25 90
28 14 16,8 50 76 38 25 91
29 14,5 17,4 50 77 38,5 25 92
30 15 18 50 78 39 25 94
31 15,5 18,6 50 79 39,5 25 95
32 16 19,2 50 80 40 25 96
Poids du Volu- Débit de Durée de Poids du Volu- Débit de Durée de
patient me perfusion perfusion patient me perfusion perfusion
(kg) (mL) maximal minimale (kg) (mL) maximal minimale
(mL/h) (min) (mL/h) (min)
33 16,5 19,8 50 81 40,5 25 97
34 17 20,4 50 82 41 25 98
35 17,5 21 50 83 41,5 25 100
36 18 21,6 50 84 42 25 101
37 18,5 22,2 50 85 42,5 25 102
38 19 22,8 50 86 43 25 103
39 19,5 23,4 50 87 43,5 25 104
40 20 24 50 88 44 25 106
41 20,5 24,6 50 89 44,5 25 107
42 21 25 50 90 45 25 108
43 21,5 25 52 91 45,5 25 109
44 22 25 53 92 46 25 110
45 22,5 25 54 93 46,5 25 112
46 23 25 55 94 47 25 113
47 23,5 25 56 95 47,5 25 114
48 24 25 58 96 48 25 115
49 24,5 25 59 97 48,5 25 116
50 25 25 60 98 49 25 118
51 25,5 25 61 99 49,5 25 119
52 26 25 62
- Une fois que la dernière seringue est vide, la seringue d’administration doit être remplacée par une seringue de 20 mL remplie d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Un volume de 10 mL de solution de chlorure de sodium doit être administré via le système de perfusion afin que toute solution de Lamzede encore présente dans la ligne de perfusion soit administrée au patient.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie
8NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1258/001 EU/1/17/1258/002 EU/1/17/1258/003
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2018 Date du dernier renouvellement : 13 janvier 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.