1Dénomination du médicament
Atosiban SUN 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon de 5 ml de solution contient 37,5 mg d’atosiban (sous forme d’acétate). Chaque ml de solution contient 7,5 mg d’atosiban.
Après dilution, la concentration en atosiban est de 0,75 mg/ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution à diluer pour perfusion (solution concentrée stérile) Solution claire, incolore sans particule
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
L’atosiban est indiqué pour retarder l´accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :
- présentant des contractions utérines régulières d’une durée d’au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes ;
- ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement ≥ 50 % ;
- ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines complètes incluses ;
- présentant un rythme cardiaque fœtal normal.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Le traitement par atosiban doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.
L’atosiban est administré par voie intraveineuse en trois phases successives : un bolus initial (6,75 mg), effectué avec atosiban 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, suivi immédiatement d’une perfusion continue à forte dose (perfusion de charge 300 µg/min.) d’atosiban 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, pendant trois heures, suivie d'une dose plus faible d’atosiban 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, (perfusion d'entretien 100 µg/min.) pendant 45 heures au maximum. La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures. De préférence, la dose totale administrée au cours d'un traitement complet par atosiban ne doit pas dépasser 330,75 mg d’atosiban.
Le traitement intraveineux par injection d'un bolus initial d’atosiban 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit) doit être initié dès que possible après l'établissement du diagnostic de travail prématuré. Après injection du bolus, on doit poursuivre avec la perfusion. En cas de persistance des contractions utérines au cours du traitement par atosiban, un traitement alternatif doit être envisagé.
Le tableau ci-après indique la posologie pour l’injection du bolus suivi des perfusions :
Étape Mode d’administration Vitesse de perfusion Dose d'atosiban 1 0,9 ml en bolus intraveineux Sans objet 6,75 mg
administré pendant 1 minute
2 Perfusion de charge 24 ml/heure (300 μg/min.) 54 mg intraveineuse pendant 3 heures
3 Perfusion d’entretien 8 ml/heure (100 μg/min.) Jusqu’à 270 mg intraveineuse jusqu’à 45 heures
Renouvellement du traitement
Lorsqu'un renouvellement du traitement par atosiban est nécessaire, celui-ci doit également être initié par l’administration en bolus d’atosiban 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable, suivie de la perfusion d’atosiban 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion.
Populations spéciales
Patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d’atosiban chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence.
Population pédiatrique L’innocuité et l’efficacité de l’atosiban chez les femmes enceintes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie intraveineuse Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
L’atosiban ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :
- Âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes ;
- Rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation ;
- Rythme cardiaque fœtal anormal ;
- Hémorragie utérine ante-partum nécessitant l’accouchement immédiat ;
- Éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;
- Mort fœtale in utero ;
- Suspicion d’infection utérine ;
- Placenta prævia ;
- Hématome rétroplacentaire ;
- Tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse ;
- Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Quand l’atosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles la survenue d’une rupture prématurée des membranes ne peut être exclue, le bénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risque potentiel d’une chorioamniotite.
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d’atosiban chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).
L'expérience clinique acquise avec l’atosiban est limitée chez les patientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traitées. Par conséquent, le bénéfice de l’atosiban chez ces sous-groupes est incertain.
Le renouvellement d’un traitement par atosiban est possible mais l'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à 3 renouvellements, est limitée (voir rubrique 4.2). En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de ré-initier l'administration d’atosiban dépend de l'évaluation de la maturité fœtale.
Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal doit être envisagée lors de l'administration d’atosiban et en cas de persistance des contractions utérines. En tant qu’antagoniste de l’ocytocine, l’atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum. En conséquence, il convient de contrôler les pertes sanguines après l'accouchement. Toutefois, aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours des essais cliniques.
Les grossesses multiples et les médicaments ayant une activité tocolytique, tels que les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, exposent à un risque accru d’œdèmes pulmonaires. Par conséquent, l’atosiban doit être utilisé avec prudence en cas de grossesse multiple et/ou d’administration concomitante d’autres médicaments ayant une activité tocolytique (voir rubrique 4.8).
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il est peu probable que l’atosiban soit impliqué dans des interactions médicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études in vitro ont démontré que l’atosiban n'est pas un substrat pour le système du cytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments.
Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et la bétaméthasone chez des femmes volontaires saines. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée entre l’atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’atosiban ne doit être utilisé que lorsqu´un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24ème semaine complète de gestation et jusqu'à la 33ème semaine complète incluse.
Allaitement
Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par atosiban, étant donné que la sécrétion d’ocytocine pendant l’allaitement peut augmenter les contractions utérines et neutraliser l’effet du traitement tocolytique.
Dans les études cliniques sur l’atosiban, aucun effet n'a été observé sur l'allaitement. Il a été prouvé que le passage de l’atosiban du plasma dans le lait maternel des femmes allaitantes est faible.
Fertilité
Les études de toxicité embryo-fœtale n’ont montré aucun effet toxique de l'atosiban. Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les éventuels effets indésirables de l’atosiban ont été décrits chez les mères traitées par atosiban au cours d’essais cliniques. Au total, 48 % des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaient généralement modérés. Les nausées sont l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).
Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban. Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêtamimétiques.
Liste tabulée des effets indésirables
La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de système d’organe Très Fréquent Peu fréquent Rare MedDRA fréquent Affections du système Réaction allergique
immunitaire
Troubles du métabolisme et de Hyperglycémie la nutrition
Affections psychiatriques Insomnie Affections du système nerveux Céphalées, vertiges Affections cardiaques Tachycardie Affections vasculaires Hypotension,
bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales Nausées Vomissements Affections de la peau et du Prurit, rash
tissu sous-cutané
Affections des organes de Hémorragie utérine, reproduction et du sein atonie utérine Troubles généraux et Réaction au niveau Fièvre anomalies au site du site d’injection
d’administration
Expérience post-commercialisation Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmes pulmonaires, en particulier en cas
d’administration concomitante avec d’autres médicaments ayant une activité tocolytique, tels que les antagonistes du calcium et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant une grossesse multiple, ont été rapportés après la mise sur le marché.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec l’atosiban. Ils se manifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits gynécologiques, Code ATC : G02CX01
Atosiban SUN contient de l’atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]- ocytocine) qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré que l’atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines. Il a été également démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet de la vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effet cardio-vasculaire.
Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban aux doses recommandées s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤ 4 contractions/heure) pendant 12 heures.
Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23-33ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation de l’atosiban (selon ce schéma posologique) ou un β-agoniste (à la dose titrée).
Critère d’évaluation principal : le critère d'efficacité principal était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif dans les 7 jours suivant l’initiation du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) des femmes traitées par atosiban et par β-agoniste (p=0,0004) n'ont respectivement pas accouché et pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l’initiation du traitement. La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible. Les échecs au traitement liés à une efficacité insuffisante étaient significativement (p=0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par atosiban (n=48 ; 14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste (n=20 ; 5,8 %). Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs dans les 7 jours suivant l’initiation du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêtamimétiques à l´âge gestationnel allant de la 24ème à la 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patients (n=129).
Critères d’évaluation secondaires : les critères d'efficacité secondaires comportaient le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché dans les 48 heures suivant l´initiation du traitement. Il n´y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce critère.
L’âge gestationnel moyen à l'accouchement était la même dans les deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) respectivement pour l'atosiban et le β-agoniste (p=0,37). Le taux d'admission en unité de soins intensifs néonatals (USIN) était similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2 491 g (813 g) dans le groupe atosiban et de 2 461 g (831 g) dans le groupe β-agoniste (p=0,58).
Les critères relatifs au fœtus et à la mère n´ont montré aucune différence entre les groupes atosiban et β-agoniste mais les études cliniques n´ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.
Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phase III, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins 2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (voir rubrique 4.4).
L’innocuité et l’efficacité d’atosiban n’ayant été établie dans aucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte d’un âge gestationnel inférieur à 24 semaines complètes, le traitement par atosiban de ce groupe de patientes n’est pas recommandé (voir rubrique 4.3).
Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts fœtales/de nourrissons étaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288 (5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez des fœtus de cinq et huit mois. Onze des 15 morts recensées dans le groupe atosiban sont survenues lors de grossesses dont le terme était de 20 à 24 semaines, bien que la répartition des patientes dans ce sous-groupe était inégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo). Pour les femmes dont l’âge gestationnel était supérieur à 24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n’a été observée (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Chez les volontaires saines non enceintes recevant des perfusions d’atosiban (10 à 300 µg/min. pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l’état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.
La clairance, le volume de distribution et la demi-vie se sont avérés indépendants de la dose.
Absorption
Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion d’atosiban (300 µg/min. pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d’équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, limites 298 à 533 ng/ml).
Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (tα) et finale (tβ) de 0,21 ± 0,01 et 1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de 41,8 ± 8,2 l/h.
Distribution
La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ± 6,8 litres
Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d’atosiban diffère significativement dans les compartiments maternel et fœtal. L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.
L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 µg/min. chez des femmes enceintes en bonne santé à terme, le rapport de la concentration fœtale/maternelle de l'atosiban était de 0,12.
Biotransformation
Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l’urine des sujets. Les rapports des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]- ocytocine) et de l’atosiban était de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion, respectivement. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue.
Élimination
L’atosiban n’est retrouvé qu’en faibles quantités dans les urines où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 présente un pouvoir d’inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois inférieur à celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (voir rubrique 4.6).
Patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d’atosiban chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez la femme (voir rubrique 4.5).
5.3Données de sécurité préclinique
Aucun effet toxique systémique n'a été observé, que ce soit lors des études de toxicité intraveineuse de deux semaines menées chez le rat et le chien, à des doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique humaine, ou lors des études de toxicité de trois mois, menées chez le rat et le chien (doses atteignant 20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d'atosiban administrée par voie SC n'entraînant aucun effet indésirable était d’environ deux fois la dose thérapeutique humaine.
Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée. Les études de toxicité pour la reproduction, avec un traitement depuis l’implantation jusqu’à un stade avancé de la grossesse, n'ont révélé aucun effet ni sur les mères, ni sur le fœtus. Le fœtus du rat a été exposé à des doses correspondant à environ 4 fois celle reçue par le fœtus humain lors des perfusions intraveineuses chez la femme. Les études animales ont montré une inhibition de l'allaitement comme on s'y attendait du fait de l'inhibition de l'action de l'ocytocine.
L'atosiban n'a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors des tests in vitro et in vivo.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Mannitol Acide chlorhydrique 1M Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
6.3Durée de conservation
2 ans.
Après ouverture du flacon, ce médicament doit être utilisé immédiatement. La solution à perfuser par voie intraveineuse doit être utilisée dans les 24 heures suivant la préparation.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture et dilution, voir la rubrique 6.3
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Un flacon contient 5 ml de solution à diluer pour perfusion, correspondant à 37,5 mg d’atosiban. Flacon-verre incolore (type I) fermé par un bouchon gris en caoutchouc bromobutyl, muni d’une capsule en aluminium amovible violette.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Avant administration de leur contenu, les flacons doivent être contrôlés visuellement pour s'assurer de l'absence de toute particule ou changement de couleur.
Préparation de la solution à perfuser par voie intraveineuse :
Pour la perfusion intraveineuse qui fait suite au bolus, l’atosiban 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, doit être dilué à l'aide de l'une des solutions suivantes :
- solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ;
- solution de Ringer Lactate ;
- solution de glucose à 5 % p/v.
Prélever 10 ml de solution de la poche de perfusion de 100 ml et les éliminer. Les remplacer par 10 ml d’atosiban 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion, prélevés à partir de deux flacons de 5 ml, pour obtenir une concentration de 75 mg d'atosiban par 100 ml.
Le produit médicament reconstitué est une solution claire et incolore, exempte de particules.
La perfusion de charge est effectuée en administrant la préparation préparée à un débit de 24 ml/heure (soit 18 mg/heure) pendant 3 heures, sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique. Après ces 3 heures, le débit de la perfusion est réduit à 8 ml/heure.
Préparer de la même façon d'autres poches de 100 ml afin de pouvoir assurer la continuité de la perfusion.
En cas d’utilisation d’une poche de perfusion de volume différent, il convient de procéder à un calcul proportionnel pour la préparation.
Pour obtenir un dosage précis, il est recommandé d'utiliser un système de contrôle pour ajuster le débit en gouttes/min. Une micro-chambre de gouttes à gouttes intraveineuse peut se révéler adaptée pour l'administration d’atosiban.
Si d'autres médicaments doivent être administrés simultanément par voie intraveineuse, la canule peut être partagée ou l'injection intraveineuse peut se faire sur un autre site. Ceci permet de continuer à contrôler de façon indépendante le débit de la perfusion.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Pays-Bas
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 juillet 2013 Date de dernier renouvellement : 28 mai 2018
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.