Gazyvaro 1 000 mg solution à diluer pour perfusion

Un flacon de 40 mL de solution à diluer contient 1 000 mg d'obinutuzumab correspondant à une concentration avant dilution de 25 mg/mL.

L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 humanisé de type II, appartenant à la sous- classe des IgG1, obtenu par humanisation de l'anticorps murin parental B-Ly1 et produit dans les cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide limpide, incolore à légèrement brunâtre.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Gazyvaro est indiqué en association au chlorambucil pour le traitement des patients adultes atteints de LLC non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose (voir rubrique 5.1).

Lymphome folliculaire (LF)

Gazyvaro associé à une chimiothérapie en induction, suivi d’un traitement d’entretien par Gazyvaro chez les patients répondeurs, est indiqué chez les patients atteints de LF avancé non précédemment traités (voir rubrique 5.1).

Gazyvaro associé à la bendamustine en induction, suivi d’un traitement d’entretien par Gazyvaro, est indiqué chez les patients atteints de LF en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.

Glomérulonéphrite lupique (GNL)

Gazyvaro en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique active de classe III ou IV, avec ou sans classe V associée.

Gazyvaro doit être administré sous étroit contrôle d’un médecin expérimenté et dans un environnement où l’ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible.

Posologie

Prophylaxie et prémédication du syndrome de lyse tumorale

Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 25 x 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr < 70 mL/min) sont considérés à risque de syndrome de lyse tumorale et doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l’administration d’uricostatiques (par exemple, allopurinol), ou d’une alternative thérapeutique appropriée telle qu’une urate oxydase (par exemple, rasburicase), démarrant 12 à 24 heures avant le début de la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante (voir rubrique 4.4). Les patients doivent continuer à recevoir un traitement prophylactique de façon répétée avant chaque perfusion ultérieure, si cela est jugé approprié.

Prophylaxie et prémédication pour les réactions liées à la perfusion

La prémédication à administrer afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion est mentionnée dans le tableau 1 (voir également rubrique 4.4). Une prémédication par corticoïdes est recommandée pour les patients atteints de LF et elle est obligatoire pour les patients atteints de LLC au cours du premier cycle ainsi que pour les patients atteints de GNL (voir tableau 1). La prémédication pour les perfusions suivantes et les autres prémédications doivent être administrées comme décrit ci-dessous.

Une hypotension, l'un des symptômes de réactions liées à la perfusion, peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, ainsi que pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration (voir rubrique 4.4).

Tableau 1 Prémédication à administrer avant la perfusion de Gazyvaro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.4)

Indication/Jour Patients nécessitant

de Prémédication Administration une prémédication traitement/Cycle

                                              Corticoïde intraveineux1,4        Terminée au moins
 Cycle 1 :                                    (obligatoire pour la LLC,         1 heure avant la
 J1 pour la LLC                               recommandé pour le LF)            perfusion de Gazyvaro

Tous les patients

 et le LF                                     Analgésique/antipyrétique         Au moins 30 minutes
                                              oral2                             avant la perfusion de
                                              Antihistaminique3                 Gazyvaro

Terminée au moins Corticoïde intraveineux1 1 heure avant la

Cycle 1 : (obligatoire) perfusion de Gazyvaro

 J2 pour la LLC       Tous les patients
                                              Analgésique/antipyrétique         Au moins 30 minutes

uniquement

                                              oral2                             avant la perfusion de
                                              Antihistaminique3                 Gazyvaro

Indication/Jour Patients nécessitant

de Prémédication Administration une prémédication traitement/Cycle Patients sans réaction

                     liée à la perfusion           Analgésique/antipyrétique
                     lors de la perfusion          oral2

précédente Au moins 30 minutes

                     Patients ayant eu une                                              avant la perfusion de
                     réaction liée à la            Analgésique/antipyrétique            Gazyvaro
                     perfusion (grade 1 ou         oral2

• lors de la Antihistaminique3

Toutes les perfusion précédente perfusions

    suivantes pour   Patients ayant eu une
    la LLC et le LF  réaction liée à la                                                 Terminée au moins
                     perfusion de grade 3          Corticoïde intraveineux1,4           1 heure avant la
                     lors de la perfusion                                               perfusion de Gazyvaro

précédente OU Patients avec un nombre de

Analgésique/antipyrétique Au moins 30 minutes lymphocytes

oral2 avant la perfusion de > 25 x 109/l avant la

Antihistaminique3 Gazyvaro prochaine administration Terminée entre 30 et

Corticoïde intraveineux 5 60 minutes avant la perfusion de Gazyvaro

À partir de la 6ème injection, les

                                                   Analgésique/antipyrétique            corticoïdes
    GNL                 Tous les patients          oral6                                intraveineux ne

doivent être administrés qu’aux patients ayant présenté une réaction

Antihistaminique3 liée à la perfusion lors de la perfusion précédente 1 100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone. L'hydrocortisone ne doit pas être utilisée car elle n'est pas efficace pour réduire les taux de réactions liées à la perfusion. 2 par exemple, 1 000 mg de paracétamol 3 par exemple, 50 mg de diphénhydramine 4 Si un protocole de chimiothérapie contenant un corticoïde est administré le même jour que Gazyvaro, le corticoïde peut être administré par voie orale s’il est administré au moins 60 minutes avant Gazyvaro, auquel cas, une prémédication par un corticoïde IV supplémentaire n’est pas nécessaire. 5 80 mg de méthylprednisolone IV 6 650-1 000 mg de paracétamol

Dose

Leucémie lymphoïde chronique (LLC, en association au chlorambucil1)

Pour les patients atteints de LLC, la dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est présentée dans le tableau 2.

Cycle 1

La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés sur J1 et J2 (ou J1 suite), et à J8 et J15 du premier cycle de traitement de 28 jours.

Deux poches de perfusion doivent être préparées pour la perfusion à J1 et J2 (100 mg à J1 et 900 mg à J2). Si la première poche a été entièrement perfusée sans modification de la vitesse de perfusion ni interruption de la perfusion, la seconde poche peut être administrée le même jour (report de dose inutile, et pas de nécessité de répéter la prémédication) à condition de disposer de suffisamment de temps, de réunir les conditions nécessaires et de pouvoir assurer une surveillance médicale pendant toute la durée de la perfusion. En cas de modification de la vitesse de perfusion ou d'interruption de la perfusion au cours de l'administration des 100 premiers mg, la seconde poche doit être administrée le lendemain.

Cycles 2 à 6

La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés à J1 de chaque cycle de traitement.

Tableau 2 Dose de Gazyvaro à administrer pendant 6 cycles de traitement de 28 jours chacun pour les patients atteints de LLC

           Cycle                   Jour du traitement                   Dose de Gazyvaro
                                             J1                               100 mg

J2 900 mg

          Cycle 1                       (ou J1 suite)
                                             J8                              1 000 mg
                                            J15                              1 000 mg
       Cycles 2 – 6                          J1                              1 000 mg

1 Voir rubrique 5.1 pour des informations sur la dose de chlorambucil

Durée du traitement

Six cycles de traitement de 28 jours chacun.

Report ou omission d'une dose

Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante prévue. L'intervalle prévu entre les administrations de Gazyvaro doit être maintenu.

Lymphome folliculaire (LF)

Pour les patients atteints de LF, la dose recommandée de Gazyvaro en association à la chimiothérapie est présentée dans le tableau 3.

Patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traités

Induction (en association à la chimiothérapie2) Gazyvaro doit être administré avec la chimiothérapie de la manière suivante :

• Six cycles de 28 jours en association à la bendamustine2 ou,
• Six cycles de 21 jours en association à cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone (CHOP), suivis de 2 cycles supplémentaires de Gazyvaro seul ou,
• Huit cycles de 21 jours en association à cyclophosphamide, vincristine et prednisone/ prednisolone/ méthylprednisolone (CVP).

Entretien

Les patients en réponse complète ou partielle après traitement d’induction par Gazyvaro en association à la chimiothérapie (CHOP ou CVP ou bendamustine) doivent continuer à recevoir Gazyvaro seul en traitement d’entretien, 1 000 mg tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.

Patients atteints de lymphome folliculaire en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.

Induction (en association à la bendamustine2)

Gazyvaro doit être administré en six cycles de 28 jours en association à la bendamustine2.

Entretien

Les patients en réponse complète ou partielle après le traitement d’induction par Gazyvaro en association à la bendamustine (c’est-à-dire 6 cycles de traitement initiaux) ou avec une maladie stable doivent continuer à recevoir Gazyvaro seul en traitement d’entretien, 1 000 mg tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.

Tableau 3 Lymphome folliculaire : Dose de Gazyvaro à administrer pendant le traitement d’induction, suivi du traitement d’entretien

            Cycle                  Jour du traitement                  Dose de Gazyvaro
                                             J1                             1 000 mg
            Cycle 1                          J8                             1 000 mg
                                            J15                             1 000 mg
    Cycles 2 – 6 ou 2–8                      J1                             1 000 mg

Tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou

Entretien pendant une durée maximale 1 000 mg de 2 ans

2 Voir rubrique 5.1 pour des informations sur la dose de bendamustine

Durée du traitement

Traitement d’induction d’environ 6 mois (six cycles de traitement par Gazyvaro de 28 jours chacun, en cas d’association à la bendamustine, ou huit cycles de traitement par Gazyvaro de 21 jours chacun en cas d’association à CHOP ou CVP), suivi d’un traitement d’entretien une fois tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.

Report ou omission d'une dose

Si une injection prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans l’annuler ni attendre l’injection suivante prévue. En cas de survenue d’une toxicité au cours du Cycle 1 nécessitant un report des doses de J8 ou J15, ces doses doivent être administrées après la résolution de la toxicité. Dans ce cas, toutes les visites ultérieures et le début du Cycle 2 seront décalés pour tenir compte du retard survenu au cours du Cycle 1.

Pendant le traitement d’entretien, il est recommandé de maintenir le calendrier initial des injections.

Glomérulonéphrite lupique

La posologie recommandée de Gazyvaro est de 1 000 mg administrés par voie intraveineuse (voir tableau 4). Gazyvaro doit être utilisé en association avec le mycophénolate mofétil.

Tableau 4 Dose de Gazyvaro pour les patients atteints de glomérulonéphrite lupique

    Injection              Calendrier de traitement                           Dose
       1ère                    Perfusion initiale                           1 000 mg
      2ème                        Semaine 2                                 1 000 mg

(deux semaines après la 1ère injection)

3ème Semaine 24 1 000 mg

4ème Semaine 26 1 000 mg (deux semaines après la 3ème injection) 5ème*

Tous les 6 mois 1 000 mg et suivantes *La 5ème injection doit être administrée six mois après la 4ème injection

L’état et la réponse du patient doivent être évalués à la semaine 76 et au-delà, et une évaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée pour la poursuite du traitement.

Report ou omission d’une dose

Si une injection prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre l’injection suivante prévue. Le calendrier d’administration doit être modifié afin de maintenir l’intervalle approprié entre les injections.

Adaptations posologiques au cours du traitement (toutes indications)

Aucune réduction de dose de Gazyvaro n'est recommandée.

Pour la prise en charge des événements indésirables symptomatiques (y compris les réactions liées à la perfusion), voir paragraphe ci-dessous (Prise en charge des réactions liées à la perfusion, ou la rubrique 4.4).

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité de Gazyvaro chez les patients atteints de GNL âgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] 30 à 89 mL/min) (voir rubrique 5.2). La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Gazyvaro est à utiliser par voie intraveineuse. Après dilution (voir rubrique 6.6), la solution de Gazyvaro doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.

Pour les instructions relatives à la dilution de Gazyvaro avant l'administration, voir rubrique 6.6.

Les instructions sur la vitesse de perfusion sont présentées dans les tableaux 5 à9.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Tableau 5 Leucémie lymphoïde chronique : Vitesse de perfusion standard en l'absence de réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente

Vitesse de perfusion La vitesse de perfusion peut être augmentée à condition que cela puisse être toléré par le

Cycle Jour du traitement patient. Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir Prise en charge des réactions liées à la perfusion. Administrer à une vitesse de 25 mg/h sur J1 4 heures. Ne pas augmenter la vitesse de (100 mg) perfusion. Sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de la perfusion peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. J2 (ou J1 suite)

Cycle 1 Si le patient a présenté une réaction liée à la (900 mg) perfusion lors de la perfusion précédente, débuter l’administration à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers d’au maximum 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.

                                  J8           Sans réaction liée à la perfusion lors de la
                             (1 000 mg)        perfusion précédente, lorsque la vitesse finale de
                                 J15           la perfusion était ≥ 100 mg/h, les perfusions
                             (1 000 mg)        peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h

et augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Si le patient a présenté une réaction liée à la

J1 perfusion lors de la perfusion précédente, Cycles 2 – 6

(1 000 mg) administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.

Lymphome folliculaire (LF)

Gazyvaro doit être administré à la vitesse de perfusion standard au cours du Cycle 1 (voir tableau 6). Chez les patients n’ayant pas présenté de réactions liées à la perfusion de grade ≥ 3 au cours du Cycle 1, Gazyvaro peut être administré en perfusion de courte durée (environ 90 minutes) à partir du Cycle 2 (voir tableau 7).

Tableau 6 Lymphome folliculaire : Vitesse de perfusion standard et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente

Vitesse de perfusion La vitesse de perfusion peut être augmentée à condition que cela puisse être toléré par le

Cycle Jour du traitement patient. Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir Prise en charge des réactions liées à la perfusion. Administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse

                               J1            de la perfusion peut être augmentée par paliers
                           (1 000 mg)        de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un

maximum de 400 mg/h. Cycle 1

                                J8           Sans réaction liée à la perfusion ou en cas de
                           (1 000 mg)        réaction liée à la perfusion de grade 1 lors de la
                               J15           perfusion précédente, lorsque la vitesse finale de
                           (1 000 mg)        la perfusion était ≥ 100 mg/h, les perfusions

peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h

Cycles 2 – 6 ou J1 et augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les

2–8 (1 000 mg) 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Tous les 2 mois

                       jusqu’à progression   Si le patient a présenté une réaction liée à la
                         de la maladie ou    perfusion de grade ≥ 2 lors de la perfusion
     Entretien                               précédente, administrer à une vitesse de 50 mg/h.

pendant une durée

maximale de 2 ans La vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.

Tableau 7 Lymphome folliculaire : Vitesse de perfusion de courte durée et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente

Cycle Jour du traitement Vitesse de perfusion Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir Prise en charge des réactions liées à la perfusion.

 Cycles 2–6 ou                  J1                      Sans réaction liée à la perfusion de grade ≥ 3
     2–8                    (1 000 mg)                  lors du Cycle 1 :

100 mg/h pendant 30 minutes, puis 900 mg/h pendant environ 60 minutes.

Si une réaction liée à la perfusion de grade 1-2

                      Tous les 2 mois jusqu’à           avec des symptômes persistants ou une
                    progression de la maladie ou        réaction liée à la perfusion de grade 3 est

Entretien

                    pendant une durée maximale          survenue au cours de la précédente perfusion
                              de 2 ans                  de courte durée, administrer la perfusion

suivante d'obinutuzumab à la vitesse standard (voir tableau 6).

Glomérulonéphrite lupique

La perfusion initiale de Gazyvaro doit être administrée à la vitesse de perfusion standard (voir tableau 8). Les patients n’ayant pas présenté de réactions liées à la perfusion de grade ≥ 3 lors de la perfusion précédente peuvent recevoir Gazyvaro sous forme de perfusion de courte durée (environ 90 minutes) à partir de la 2ème injection (voir tableau 9), avec poursuite de la prémédication.

Tableau 8 Glomérulonéphrite lupique : Vitesse de perfusion standard

 Injection              Calendrier de traitement              Vitesse de perfusion
 1ère                   Perfusion initiale                    Administrer à une vitesse de 50 mg/h. La
                        (1 000 mg)                            vitesse de perfusion peut être augmentée par

paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir Prise en charge des réactions liées à la perfusion.

2ème Semaine 2 - deux semaines après la 1ère injection (1 000 mg)

 3ème                   Semaine 24
                        (1 000 mg)                            Administrer à une vitesse de 100 mg/h. La

vitesse de perfusion peut être augmentée de

 4ème                   Semaine 26 - deux semaines            100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un
                        après la 3ème injection               maximum de 400 mg/h.

(1 000 mg)

 5ème*                  Tous les 6 mois
 et suivantes           (1 000 mg)

*La 5ème injection doit être administrée six mois après la 4ème injection

Tableau 9 Glomérulonéphrite lupique : Vitesse de perfusion de courte durée et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente

  Injection                             Vitesse de perfusion
  1ère                                  Voir tableau 8
  2ème et suivantes                     En l’absence de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou plus lors

de la perfusion précédente : 100 mg/h pendant 30 minutes, puis 900 mg/h pendant environ 60 minutes.

Si une réaction liée à la perfusion de grade 1-2 avec des symptômes persistants ou une réaction liée à la perfusion de grade 3 ou plus est survenue au cours de la précédente perfusion de courte durée, administrer Gazyvaro à la vitesse de perfusion standard (voir tableau 8).

Prise en charge des réactions liées à la perfusion

La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter l'interruption temporaire, la réduction de la vitesse de perfusion ou l'arrêt du traitement par Gazyvaro, comme mentionné ci- dessous (voir également rubrique 4.4).

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et lymphome folliculaire (LF)

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.
• Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 5 à 7). Pour les patients atteints de LLC, recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h. La perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3.
• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès la résolution complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 5 à 7). Pour les patients atteints de LLC recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h.

Réactions liées à la perfusion survenant au cours d'une perfusion de courte durée :

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté
• Grade 3 (sévère) : La perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et ne dépassant pas 400 mg/h. Si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 après la reprise de la perfusion, la perfusion doit être arrêtée et le traitement doit être définitivement arrêté. Si le patient est capable de terminer la perfusion sans présenter d’autre réaction liée à la perfusion de grade 3, la perfusion suivante doit être administrée à une vitesse ne dépassant pas la vitesse standard.
• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès la résolution complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 6 et 7).

Glomérulonéphrite lupique (GNL)

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.
• Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et, si le patient ne présente pas d’autres symptômes de réaction liée à la

perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion peut reprendre selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir tableau 8). La perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3.

• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite de moitié par rapport à la vitesse utilisée au moment de la réaction et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès résolution complète des symptômes à une vitesse réduite pendant 30 minutes supplémentaires. Si le patient ne présente pas d’autres symptômes de réaction liée à la perfusion, l’augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir tableaux 8 et 9).

Réactions liées à la perfusion survenant au cours de la perfusion de courte durée :

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.
• Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et ne dépassant pas 400 mg/h. Si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 après la reprise de la perfusion, la perfusion doit être arrêtée et le traitement doit être définitivement arrêté. Si le patient est capable de terminer la perfusion sans présenter d’autre réaction liée à la perfusion de grade 3, la perfusion suivante doit être administrée à une vitesse ne dépassant pas la vitesse standard (voir tableau 8).
• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès la résolution complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir tableaux 8 et 9). Si le patient présente des symptômes persistants ou une réaction liée à la perfusion de grade 3 ou plus est survenue au cours de la précédente perfusion de 90 minutes, toutes les perfusions ultérieures de Gazyvaro doivent être administrées à la vitesse de perfusion standard (voir tableau 8).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Les mises en garde spéciales et précautions d’emploi sont présentées séparément pour les indications en oncologie (leucémie lymphoïde chronique et lymphome folliculaire) et pour la glomérulonéphrite lupique.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et lymphome folliculaire (LF)

Sur la base d'une analyse en sous-groupes dans le LF non précédemment traité, l'efficacité chez les patients ayant un score FLIPI de faible risque (0-1) est actuellement non concluante (voir la section 5.1). Le choix thérapeutique pour ces patients doit tenir compte du profil de sécurité global de Gazyvaro associé à la chimiothérapie et de la situation spécifique du patient.

Réactions liées à la perfusion

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Gazyvaro ont été des réactions liées à la perfusion, qui sont survenues principalement au cours de la perfusion des 1 000 premiers mg. Les réactions liées à la perfusion peuvent être liées à un syndrome de relargage des cytokines qui a également été rapporté chez les patients traités par Gazyvaro. Chez les patients atteints de LLC ayant bénéficié des mesures combinées pour la prévention des réactions liées à la perfusion (corticoïde approprié, analgésique/antihistaminique oral, suspension du traitement antihypertenseur le matin de la première perfusion et administration sur 2 jours de la dose de J1 du cycle 1) décrites à la rubrique 4.2, une diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion tous grades confondus a été observée. Les taux de réactions liées à la perfusion de grade 3-4 (basés sur un nombre relativement faible de patients) ont été similaires avant et après la mise en œuvre des mesures de minimisation du risque. Les mesures de minimisation du risque visant à réduire les réactions liées à la perfusion doivent être suivies (voir rubrique 4.2). L'incidence et la sévérité des symptômes liés à la perfusion diminuent considérablement après la perfusion des 1 000 premiers mg, la plupart des patients ne présentant aucune réaction liée à la perfusion lors des administrations suivantes de Gazyvaro (voir rubrique 4.8).

Chez la plupart des patients, quelle que soit l’indication, les réactions liées à la perfusion ont été d'intensité légère à modérée et elles ont pu être prises en charge par le ralentissement ou l'interruption temporaire de la première perfusion, mais des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont également été rapportées. Les réactions liées à la perfusion peuvent se présenter cliniquement comme des réactions allergiques médiées par les immunoglobulines E (IgE) (par exemple, anaphylaxie). Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou présentant un nombre élevé de lymphocytes circulants dans la LLC [> 25 x 109/l], peuvent être davantage exposés au risque de réactions sévères liées à la perfusion. Les patients atteints d’insuffisance rénale (ClCr < 50 mL/min) et les patients présentant à la fois un indice cumulatif de comorbidités (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 et ClCr < 70 mL/min sont plus à risque de présenter des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique 4.8). Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion, voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration.

Les patients ne doivent pas recevoir d'autres perfusions de Gazyvaro s'ils présentent :

• des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital,
• une réaction liée à la perfusion de grade 4 (c'est-à-dire, menaçant le pronostic vital) ou,
• une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 (réaction prolongée/récidivante) (après la reprise de la première perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure).

Les patients atteints de pathologie cardiaque ou pulmonaire préexistante doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion et après celle-ci. Une hypotension peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration. Les patients à risque aigu de crise hypertensive doivent être évalués afin de déterminer les bénéfices et les risques associés à la suspension de leur traitement antihypertenseur.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiate (ex : anaphylaxie) et retardée (ex : maladie sérique) ont été rapportées chez des patients traités par Gazyvaro. L'hypersensibilité peut être difficile à distinguer cliniquement des réactions liées à la perfusion. Des symptômes d’hypersensibilité peuvent survenir après une exposition antérieure et très rarement lors de la première perfusion. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant ou après une perfusion, la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté. Les patients avec une hypersensibilité connue à l'obinutuzumab ne doivent plus recevoir ce traitement (voir rubrique 4.3).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec Gazyvaro. Les patients considérés à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple, les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants [> 25 x 109/l] et/ou une insuffisance rénale [ClCr < 70 mL/min]) doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l’administration d’uricostatiques (par exemple, allopurinol) ou d’un traitement alternatif approprié tel qu’une urate oxydase (par exemple, rasburicase) 12 à 24 heures avant de débuter la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante (voir rubrique 4.2). Tous les patients considérés à risque doivent être attentivement surveillés pendant les premiers jours du traitement avec une attention particulière sur la fonction rénale, les taux de potassium et d’acide urique. Toute recommandation supplémentaire doit être suivie conformément à la pratique courante. Le traitement du syndrome de lyse tumorale repose sur la correction des anomalies électrolytiques, la surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique et l'administration de soins de support, y compris une dialyse si nécessaire.

Neutropénie

Des cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de neutropénie fébrile, ont été rapportés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients qui développent une neutropénie doivent être étroitement surveillés par des examens biologiques réguliers jusqu'à la résolution de la neutropénie. Si un traitement est nécessaire, il doit être administré conformément aux recommandations locales et l'administration de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) doit être envisagée. Les signes éventuels d'infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. Des reports de doses doivent être envisagés dans le cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital. Il est vivement recommandé que les patients présentant une neutropénie sévère durant plus d’une semaine reçoivent une prophylaxie antibiotique pendant toute la période de traitement jusqu’à une diminution de la sévérité de la neutropénie à un grade 1 ou 2. Une prophylaxie antivirale et antifongique doit également être envisagée (voir rubrique 4.2). Une neutropénie tardive (survenant plus de 28 jours après la fin du traitement) ou une neutropénie prolongée (durant plus de 28 jours après la fin/l'arrêt du traitement) peut survenir. Les patients atteints d’insuffisance rénale (ClCr < 50 mL/min) sont plus à risque de présenter une neutropénie (voir rubrique 4.8).

Thrombopénie

Des cas de thrombopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de thrombopénie aiguë (survenant au cours des 24 heures suivant la perfusion), ont été observés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients atteints d’insuffisance rénale (ClCr < 50 mL/min) sont plus à risque de présenter une thrombopénie (voir rubrique 4.8). Des événements hémorragiques fatals ont également été rapportés au cours du cycle 1 chez des patients traités par Gazyvaro. Il n'a pas été établi de relation claire entre la thrombopénie et les événements hémorragiques.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de rechercher une éventuelle thrombopénie, notamment au cours du premier cycle ; des examens biologiques réguliers doivent être effectués jusqu'à la disparition de la thrombopénie et des reports de dose doivent être envisagés en cas de thrombopénie sévère ou menaçant le pronostic vital. La transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) selon les pratiques des établissements de soins est laissée à la discrétion du médecin.

L'utilisation de traitements concomitants susceptibles d'aggraver les événements liés à une thrombopénie, tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, doit également être prise en compte, notamment au cours du premier cycle.

Anomalies de la coagulation, y compris coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

Des cas de CIVD, y compris des événements fatals, ont été rapportés dans des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation chez des patients recevant Gazyvaro. Dans la majorité des cas, il s'agissait d'une CIVD non manifeste, avec des modifications subcliniques (asymptomatiques) des plaquettes et des paramètres de coagulation en laboratoire, survenant 1 à 2 jours après la première perfusion, avec une résolution spontanée survenant généralement en 1 à 2 semaines, ne nécessitant pas l'arrêt du médicament ou une intervention spécifique. Dans certains cas, les événements ont été associés à des réactions liées à la perfusion et/ou à un syndrome de lyse tumorale. Aucun facteur de risque de base spécifique pour la CIVD n’a été identifié. Les patients suspectés d’être atteints d’une CIVD non manifeste doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen de paramètres de coagulation, notamment des plaquettes, et d’une observation clinique des signes ou symptômes de CIVD manifeste. Gazyvaro doit être arrêté dès la suspicion d’une CIVD manifeste et un traitement approprié doit être instauré.

Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes

Chez les patients présentant une pathologie cardiaque sous-jacente, des arythmies (telles que fibrillation auriculaire et tachyarythmie), un angor, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque ont été observés sous traitement par Gazyvaro (voir rubrique 4.8). Ces événements peuvent se produire dans le contexte d'une réaction liée à la perfusion et peuvent être fatals. Les patients avec un antécédent de pathologie cardiaque doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être hydratés avec prudence afin d'éviter une surcharge volémique potentielle.

Infections

Gazyvaro ne doit pas être administré en cas d'infection active et la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Gazyvaro chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récurrentes. Des infections graves bactériennes, fongiques et virales, nouvelles ou réactivées, peuvent se produire pendant et après la fin du traitement par Gazyvaro. Des infections fatales ont été rapportées.

Les patients (LLC) présentant à la fois un indice CIRS > 6 et ClCr < 70 mL/min sont plus à risque de développer des infections, y compris des infections sévères (voir rubrique 4.8). Dans les études dans le lymphome folliculaire, une incidence élevée d’infections a été observée à toutes les phases des études, y compris le suivi, l’incidence la plus élevée étant observée au cours de la phase d’entretien. Au cours de la phase de suivi, les infections de grade 3 à 5 sont observées plus souvent chez les patients ayant reçu Gazyvaro plus bendamustine au cours de la phase d’induction.

Réactivation d'hépatite B

Des cas de réactivation d'hépatite B, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et un décès, peuvent se produire chez les patients traités par anticorps anti- CD20 dont Gazyvaro (voir rubrique 4.8). Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Gazyvaro. Ce dépistage devra au moins porter sur la recherche de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (Ag HBs) et de l’anticorps dirigé contre la capside du virus de l’hépatite B (Ac anti-HBc). Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres marqueurs appropriés conformément aux recommandations locales. Les patients avec une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients avec une sérologie positive de l'hépatite B doivent consulter un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge

conformément aux pratiques médicales habituelles afin de prévenir une réactivation du virus de l'hépatite B.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée parmi les patients traités par Gazyvaro (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de LEMP doit être envisagé chez tout patient présentant pour la première fois des manifestations neurologiques ou une modification de manifestations neurologiques préexistantes. Les symptômes de la LEMP ne sont pas spécifiques et peuvent varier selon la région du cerveau atteinte. Les symptômes moteurs (par exemple, faiblesse musculaire, paralysie) et sensitifs avec une atteinte des faisceaux cortico-spinaux, les anomalies sensorielles, les symptômes cérébelleux et les anomalies du champ visuel sont fréquents. Certains signes/symptômes considérés comme “corticaux” (par exemple, aphasie ou désorientation visuo-spatiale) peuvent se produire. L'évaluation de la LEMP inclut entre autres, une consultation chez un neurologue, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et une ponction lombaire (recherche de l'ADN du virus de John Cunningham dans le liquide céphalo-rachidien). Le traitement par Gazyvaro doit être suspendu pendant la recherche d'une éventuelle LEMP et définitivement arrêté en cas de LEMP confirmée. L'arrêt ou la réduction d'une chimiothérapie ou d'un traitement immunosuppresseur concomitant éventuel doit également être envisagé. Le patient doit être adressé à un neurologue pour l'évaluation et le traitement de la LEMP.

Immunisation

La sécurité d'emploi d'une immunisation par des vaccins vivants atténués, après un traitement par Gazyvaro, n'a pas été étudiée et la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et tant que la déplétion lymphocytaire B persiste.

Exposition in utero à l’obinutuzumab et vaccination des nourrissons par des vaccins vivants atténués

En raison d’une éventuelle déplétion en lymphocytes B chez les nourrissons de mères ayant été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nourrissons doit être surveillé et leur vaccination par vaccins vivants atténués doit être reportée jusqu’à ce que leur taux de lymphocytes B soit normalisé. La sécurité d’emploi et le calendrier vaccinal doivent être discutés avec le médecin du nourrisson (voir rubrique 4.6).

Glomérulonéphrite lupique (GNL) Infections

Gazyvaro ne doit pas être administré en cas d'infection active et la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Gazyvaro chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récurrentes. Des infections graves bactériennes, fongiques et virales, nouvelles ou réactivées, peuvent se produire pendant le traitement et après la fin du traitement par Gazyvaro. Des infections fatales ont été rapportées.

Un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Gazyvaro. Ce dépistage devra au moins porter sur la recherche de l’AgHBs et de l’Ac anti-HBc. Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d’autres marqueurs appropriés, conformément aux recommandations locales. Les patients avec une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients avec une sérologie positive de l’hépatite B doivent être surveillés et pris en charge conformément aux pratiques médicales habituelles afin de prévenir une réactivation du virus de l’hépatite B.

Neutropénie

Des cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de neutropénie fébrile, ont été rapportés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients qui développent une neutropénie doivent

être étroitement surveillés par des examens biologiques réguliers jusqu'à la résolution de la neutropénie. Si un traitement est nécessaire, il doit être administré conformément aux recommandations locales et l'administration de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) doit être envisagée. Les signes éventuels d'infection concomitante doivent être traités de manière appropriée.

Réactions liées à la perfusion

Chez les patients atteints de GNL, les réactions liées à la perfusion sont survenues principalement pendant la perfusion des 1 000 premiers mg. Les réactions liées à la perfusion étaient généralement d’intensité légère (grade 1) à modérée (grade 2) et ont pu être prises en charge par le ralentissement ou l'interruption temporaire de la perfusion (voir « Prise en charge des réactions liées à la perfusion »). Cependant, des réactions liées à la perfusion sévères (grade 3) et menaçant le pronostic vital (grade 4) nécessitant un traitement symptomatique ont également été rapportées. Voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à la prophylaxie.

Les patients ne doivent pas recevoir d'autres perfusions de Gazyvaro s'ils présentent :

• des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital,
• une réaction liée à la perfusion de grade 4 (c'est-à-dire menaçant le pronostic vital) ou,
• une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 (réaction prolongée/récurrente) (après la reprise de la première perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure).

Les patients atteints de pathologie cardiaque ou pulmonaire préexistante doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion et après celle-ci. Une hypotension peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, ainsi que pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration. Les patients à risque aigu de crise hypertensive doivent être évalués afin de déterminer les bénéfices et les risques associés à la suspension de leur traitement antihypertenseur.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro pour une LLC et/ou un LF (voir rubrique 4.8). Aucun cas de LEMP n’a été rapporté chez les patients traités par Gazyvaro dans le cadre des études contrôlées contre placebo dans la GNL. Le diagnostic de LEMP doit être envisagé chez tout patient présentant pour la première fois des manifestations neurologiques ou une modification de manifestations neurologiques préexistantes. Les symptômes de la LEMP ne sont pas spécifiques et peuvent varier selon la région du cerveau atteinte. Les symptômes moteurs (par exemple, faiblesse musculaire, paralysie) et sensitifs avec une atteinte des faisceaux cortico-spinaux, les anomalies sensorielles, les symptômes cérébelleux et les anomalies du champ visuel sont fréquents. Certains signes/symptômes considérés comme « corticaux » (par exemple, aphasie ou désorientation visuo-spatiale) peuvent se produire. L'évaluation de la LEMP inclut entre autres, une consultation chez un neurologue, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et une ponction lombaire (recherche de l'ADN du virus John Cunningham dans le liquide céphalo-rachidien). Le traitement par Gazyvaro doit être suspendu pendant la recherche d'une éventuelle LEMP et définitivement arrêté en cas de LEMP confirmée. L'arrêt ou la réduction d'une chimiothérapie ou d'un traitement immunosuppresseur concomitant éventuel doit également être envisagé. Le patient doit être adressé à un neurologue pour l'évaluation et le traitement de la LEMP.

Immunisation

La sécurité d'emploi d'une immunisation par des vaccins vivants atténués après un traitement par Gazyvaro n'a pas été étudiée, et la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et tant que la déplétion lymphocytaire B persiste.

Exposition in utero à l’obinutuzumab et vaccination des nourrissons par des vaccins vivants

En raison d’une éventuelle déplétion en lymphocytes B chez les nourrissons de mères ayant été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nourrissons doit être surveillé et leur vaccination par vaccins vivants doit être reportée jusqu’à ce que leur taux de lymphocytes B soit normalisé. La sécurité d’emploi et le calendrier vaccinal doivent être discutés avec le médecin du nourrisson (voir rubrique 4.6).

Patients âgés

La sécurité et l’efficacité de Gazyvaro chez les patients atteints de GNL âgés de plus de 65 ans n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale

La sécurité et l’efficacité de Gazyvaro n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min).

Les effets indésirables sont présentés séparément pour les indications en oncologie (leucémie lymphoïde chronique et lymphome folliculaire) et pour la glomérulonéphrite lupique.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et lymphome folliculaire (LF)

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables issus des études cliniques ont été identifiés au cours du traitement d’induction, du traitement d’entretien et du suivi des patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) dont le LF ; du traitement et du suivi des patients atteints de LLC dans les trois études cliniques pivots :

• BO21004/CLL11 (N = 781) : patients atteints de LLC non précédemment traités
• BO21223/GALLIUM (N = 1390) : patients atteints d’un LNHi non précédemment traités (86 % des patients avaient un LF)

• GAO4753g/GADOLIN (N = 409) : patients atteints de LNHi (81% des patients avaient un LF) en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.

Ces études ont évalué Gazyvaro administré en association au chlorambucil pour la LLC et à la bendamustine, au CHOP ou au CVP, suivi de Gazyvaro en traitement d’entretien pour le LNHi. Les études BO21223/GALLIUM et GAO4753g/GADOLIN ont inclus des patients atteints d’un LNHi, notamment des patients atteints de LF. Par conséquent, afin de fournir des informations exhaustives sur la sécurité du médicament, l’analyse des effets indésirables présentée ci-après, a été réalisée sur la population totale de l’étude (c’est-à-dire LNHi).

Le tableau 10 résume tous les effets indésirables dont ceux des études pivots (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) survenus avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) versus le bras comparateur, dans au moins une étude pivot chez les :

• Patients atteints de LLC recevant Gazyvaro plus chlorambucil versus chlorambucil seul ou rituximab plus chlorambucil (étude BO21004/CLL11)
• Patients atteints d’un LNHi non précédemment traités recevant Gazyvaro plus chimiothérapie (bendamustine, CHOP, CVP), suivi de Gazyvaro en traitement d’entretien chez les patients répondeurs, versus rituximab plus chimiothérapie, suivi de rituximab en traitement d’entretien chez les patients répondeurs (étude BO21223/GALLIUM)
• Patients atteints d’un LNHi en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab recevant Gazyvaro plus bendamustine, suivi de Gazyvaro en traitement d’entretien chez certains patients versus bendamustine seule (étude GAO4753g/GADOLIN).

Les incidences présentées dans le tableau 10 (tout grade et grade 3 à 5) correspondent à l’incidence la plus élevée rapportée dans l’une des trois études pour cet effet indésirable.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau résumé des effets indésirables

Tableau 10 Résumé des effets indésirables rapportés chez les patients# recevant Gazyvaro + chimiothérapie*

Grade 3 à 5† Tout grade

Système classe-organe Gazyvaro+ chimiothérapie* Gazyvaro+ chimiothérapie* (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro

Fréquence en traitement d’entretien en traitement d’entretien (LNHi) (LNHi) Infections et infestations

Très fréquent Infection des voies respiratoires supérieures, sinusite§, infection des voies urinaires, pneumonie§, zona§, rhinopharyngite

 Fréquent                            Herpès buccal, rhinite, pharyngite,     Infection des voies urinaires,
                                     infection pulmonaire, grippe            pneumonie, infection pulmonaire,

infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, zona

Peu fréquent Réactivation d’hépatite B Rhinopharyngite, rhinite, grippe, herpès buccal Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

 Fréquent                          Carcinome épidermoïde cutané,             Carcinome épidermoïde cutané,
                                   carcinome basocellulaire                  carcinome basocellulaire

Grade 3 à 5† Tout grade

Système classe-organe Gazyvaro+ chimiothérapie* Gazyvaro+ chimiothérapie* (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro

Fréquence en traitement d’entretien en traitement d’entretien (LNHi) (LNHi) Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent Neutropénie§, thrombopénie, Neutropénie, thrombopénie anémie, leucopénie

Fréquent Neutropénie fébrile Anémie, leucopénie, neutropénie fébrile

Peu fréquent Coagulation intravasculaire disséminée## Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent                           Syndrome de lyse tumorale,            Syndrome de lyse tumorale,
                                   hyperuricémie, hypokaliémie           hypokaliémie
Peu fréquent                                                             Hyperuricémie

Affections psychiatriques

Très fréquent                         Insomnie
Fréquent                              Dépression, anxiété
Peu fréquent                                                             Insomnie, dépression, anxiété

Affections du système nerveux

Très Céphalées fréquent

Peu fréquent                                                             Céphalées
Indéterminée                          Leucoencéphalopathie multifocale

progressive Affections cardiaques

Fréquent Fibrillation auriculaire Fibrillation auriculaire Affections vasculaires

Fréquent Hypertension Hypertension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent                        Toux§
Fréquent                             Congestion nasale, rhinorrhée,

douleur oropharyngée

Peu fréquent Toux, douleur oropharyngée Affections gastro-intestinales

Très fréquent                         Diarrhée, constipation§
Fréquent                              Dyspepsie, hémorroïdes,            Diarrhée

perforation gastro-intestinale

Peu fréquent Constipation, hémorroïdes Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent                         Alopécie, prurit
Fréquent                              Eczéma
Peu fréquent                                                             Prurit

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent Arthralgie§, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités

Fréquent Douleurs thoraciques musculo- Douleurs dans les extrémités squelettiques, douleurs osseuses

Grade 3 à 5† Tout grade

Système classe-organe Gazyvaro+ chimiothérapie* Gazyvaro+ chimiothérapie* (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro (LLC, LNHi) suivi de Gazyvaro

Fréquence en traitement d’entretien en traitement d’entretien (LNHi) (LNHi)

Peu fréquent Arthralgie, douleurs dorsales, douleurs thoraciques musculo- squelettiques, douleurs osseuses Affections du rein et des voies urinaires

    Fréquent                             Dysurie, incontinence urinaire
    Peu fréquent                                                                Dysurie, incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

    Très fréquent                      Fièvre, asthénie, fatigue
    Fréquent                           Douleurs thoraciques                     Fièvre, asthénie, fatigue
    Peu fréquent                                                                Douleurs thoraciques

Affections du système immunitaire

Rare Syndrome de relargage des cytokines** Investigations

    Fréquent                              Diminution du nombre de globules      Diminution du nombre de globules
                                          blancs, diminution du nombre de       blancs, diminution du nombre de
                                          polynucléaires neutrophiles, prise    polynucléaires neutrophiles

de poids

Peu fréquent Hypogammaglobulinémie Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Très fréquent Réactions liées à la perfusion Réactions liées à la perfusion

# Seule la fréquence la plus élevée observée dans les études est rapportée (sur la base des études BO21004 / patients atteints de LLC non précédemment traités, BO21223 / patients atteints de LNHi avancé non précédemment traités et GAO4753g / patients atteints de LNHi réfractaires au rituximab) ## Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas fatals, a été rapportée dans des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation chez des patients recevant Gazyvaro (voir rubrique 4.4) † Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec une différence ≥ 2 % entre les bras de traitement * Chimiothérapie : chlorambucil dans la LLC ; bendamustine, CHOP, CVP dans le LNHi, incluant le LF § observé également au cours du traitement d’entretien avec une incidence plus élevée d’au moins 2 % dans le bras Gazyvaro (BO21223) ** Sur la base de l’exposition dans les essais cliniques dans le LF et la LLC

Le profil d’effets indésirables chez les patients atteints de LF a été cohérent avec celui de la population générale atteinte de LNHi dans les deux études.

Description de certains effets indésirables

Les incidences présentées dans les sections suivantes, lorsqu’elles concernent le LNHi, correspondent à l’incidence de cet effet indésirable la plus élevée rapportée dans l’une ou l’autre des études pivots (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

L’étude MO40597 a été conçue pour caractériser le profil de sécurité d’emploi des perfusions de courte durée (environ 90 minutes), à partir du Cycle 2, chez les patients atteints de LF non précédemment traité (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques).

Réactions liées à la perfusion

Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) associés aux réactions liées à la perfusion ont été les suivants : nausées, vomissements, diarrhée, céphalées, étourdissements, fatigue, frissons, fièvre, hypotension, bouffées vasomotrices, hypertension, tachycardie, dyspnée, et gêne thoracique. Des symptômes respiratoires tels que bronchospasme, irritation du larynx et de la gorge, sifflement respiratoire, œdème laryngé et des symptômes cardiaques tels que fibrillation auriculaire, ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).

Leucémie lymphoïde chronique

L’incidence des réactions liées à la perfusion était plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil par rapport à celle observée dans le groupe rituximab plus chlorambucil. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 66 % lors de la perfusion des 1 000 premiers mg de Gazyvaro (20 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 à 4). Dans l'ensemble, 7 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion conduisant à l'arrêt de Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion lors des perfusions ultérieures a été de 3 % lors de la deuxième dose de 1 000 mg et de 1 % par la suite. Aucune réaction liée à la perfusion de grade 3 à 5 n'a été rapportée après la perfusion des 1 000 premiers mg du cycle 1.

Chez les patients ayant bénéficié des mesures recommandées pour la prévention des réactions liées à la perfusion décrites à la rubrique 4.2, une diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion tous grades confondus a été observée. Les taux de réactions liées à la perfusion de grade 3 à 4 (survenant chez un nombre relativement faible de patients) ont été similaires avant et après la mise en œuvre des mesures de minimisation du risque.

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

Des réactions liées à la perfusion de grade 3 à 4 sont survenues chez 12 % des patients. Au cours du cycle 1, l’incidence globale des réactions liées à la perfusion a été plus élevée chez les patients recevant Gazyvaro plus chimiothérapie par rapport aux patients du bras comparateur. Chez les patients recevant Gazyvaro plus chimiothérapie, l’incidence des réactions liées à la perfusion a été la plus élevée à J1 et elle a diminué progressivement lors des perfusions suivantes. Cette tendance à la baisse s’est poursuivie pendant le traitement d’entretien par Gazyvaro seul. Au-delà du cycle 1, l’incidence des réactions liées à la perfusion lors des perfusions suivantes a été comparable entre les deux bras. Dans l’ensemble, 4 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion entraînant l’arrêt de Gazyvaro.

Perfusions de courte durée chez les patients atteints de lymphome folliculaire

Dans l'étude MO40597 évaluant la sécurité d’emploi des perfusions de courte durée, une plus grande proportion de patients a présenté des réactions liées à la perfusion de tout grade au cycle 2 par rapport à la proportion de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion après la perfusion à une vitesse standard au cycle 2 dans l'étude BO21223 (10/99 [10,1 %] contre 23/529 [4,3 %] respectivement ; réactions liées à la perfusion attribuées par l'investigateur à tout composant du traitement de l'étude). Aucun patient n'a présenté de réactions liées à la perfusion de grade ≥3 après la perfusion de courte durée au cycle 2 dans l'étude MO40597 ; 3/529 (0,6 %) ont présenté des réactions liées à la perfusion de grade ≥3 au cycle 2 dans l'étude BO21223. Les symptômes et les signes des réactions liées à la perfusion étaient similaires dans les deux études. Les réactions liées à la perfusion observées dans l'étude MO40597/GAZELLE sont résumées dans le tableau 11.

Tableau 11 Etude MO40597/GAZELLE Perfusion de courte durée : Réactions liées à la perfusiona par Cycle (population évaluable pour la sécurité d’emploi)

Grade      C1            C1b par jour                                C2C       C3       C4       C5        C6         C7       Sur
CTCAE Total                                                                                                                    l’ensemble

des cycles

           (perfusion                                                                                                          d’induction
           standard) Jour 1        Jour 2d Jour 8 Jour 15

Tous       65/113        57/113    4/51       6/112         5/111    13/110    9/108    7/108    6/107     5/105      2/55     71/113
Grades     (57,5%)       (50,4%) (7,8%)       (5,4%) (4,5%)          (11,8%) (8,3%) (6,5%) (5,6%) (4,8%) (3,6%) (62,8%)

Grade      6/113         5/113     1/51       0             0        0         0        0        1/107     0          0        7/113
≥3         (5,3%)        (4,4%)    (2,0%)                                                        (0,9%)                        (6,2%)

C=cycle; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; a Réaction liée à la perfusion définie comme tout événement survenu pendant ou dans les 24 heures suivant la fin de la

perfusion du traitement de l'étude et jugé par l'investigateur comme étant lié à l'un des composants du traitement. b Le C1 comprenait trois perfusions à la vitesse de perfusion standard, administrées à intervalles hebdomadaires.

c Les patients ont reçu une perfusion de courte durée à partir du C2. Le dénominateur à C2 et aux cycles suivants représente

le nombre de patients ayant reçu une perfusion de courte durée à ce cycle. d Patients traités par bendamustine au jour 2 du Cycle 1.

Neutropénie et infections

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence des neutropénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil (41 %) par rapport au groupe rituximab plus chlorambucil, la neutropénie se résolvant spontanément ou avec l'utilisation de facteurs de croissance granulocytaire. L'incidence des infections a été de 38 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et de 37 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil (des événements de grade 3 à 5 étant rapportés chez respectivement 12 % et 14 % des patients et des événements fatals chez < 1 % des patients dans les deux groupes de traitement). Des cas de neutropénie prolongée (2 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 4 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) et de neutropénie tardive (16 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 12 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

Dans le bras Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des neutropénies de grade 1 à 4 (50%) a été plus élevée par rapport au bras comparateur, avec un risque accru au cours de la période d’induction. L’incidence de neutropénie prolongée et de neutropénie tardive a été respectivement de 3 % et 8 %. L'incidence des infections a été de 81% dans le bras Gazyvaro plus chimiothérapie (des événements de grade 3 à 5 étant rapportés chez 22% des patients et des événements fatals étant rapportés chez 3 % des patients). Les patients ayant reçu une prophylaxie par G-CSF ont présenté un taux plus faible d’infections de grade 3 à 5 (voir rubrique 4.4).

Perfusions de courte durée chez les patients atteints de lymphome folliculaire

Dans l'étude MO40597, évaluant la sécurité d’emploi de la perfusion de courte durée, la neutropénie a été signalée comme un événement indésirable survenu chez une proportion plus élevée de patients par rapport à l'étude BO21223 dans laquelle les patients ont reçu une perfusion de durée standard 69/113 [61,1%] contre 247/595 [41,5%], respectivement, tout au long de l'induction). La médiane et

l'intervalle des valeurs de la numération des neutrophiles étaient similaires dans les deux études à chaque étape clé. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez une proportion similaire de patients dans les études MO40597 et BO21223 (6/113 [5,3%] contre 31/595 [5,2%], respectivement). Les infections ont été rapportées moins fréquemment dans l’étude MO40597 que dans l’étude BO21223 (45/113 [39,8%] contre 284/595 [47,7%], respectivement).

Thrombopénie et événements hémorragiques

Leucémie lymphoïde chronique

L'incidence des thrombopénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil que dans le groupe rituximab plus chlorambucil (16% versus 7%), notamment au cours du premier cycle. Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une thrombopénie aiguë (survenant au cours des 24 heures suivant la perfusion de Gazyvaro) (voir rubrique 4.4). L'incidence globale des événements hémorragiques a été similaire dans le groupe traité par Gazyvaro et dans le groupe traité par le rituximab. Les nombres d'événements hémorragiques fatals ont été équilibrés entre les groupes de traitement ; en revanche, tous les événements chez les patients traités par Gazyvaro ont été rapportés au cours du cycle 1. Aucun événement de thrombopénie de grade 5 n’a été rapporté. Il n'a pas été établi de relation claire entre la thrombopénie et les événements hémorragiques.

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

L'incidence des thrombopénies a été de 15 %. Les thrombopénies ont été plus fréquentes au cours du cycle 1 dans le bras Gazyvaro plus chimiothérapie. Les thrombopénies survenant pendant ou au cours des 24 heures suivant la fin de la perfusion (thrombopénies aiguës) ont été plus fréquentes chez les patients du bras Gazyvaro plus chimiothérapie que dans le bras comparateur. L'incidence des événements hémorragiques a été similaire dans tous les bras de traitement. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de grade 3 à 5 sont survenus chez respectivement 12 % et 4 % des patients. Des événements hémorragiques fatals se sont produits chez moins de 1 % des patients ; aucun n’est survenu au cours du cycle 1.

Perfusions de courte durée chez les patients atteints de lymphome folliculaire

Dans l'étude MO40597, évaluant la sécurité d’emploi des perfusions de courte durée, la thrombocytopénie a été signalée comme un événement indésirable dans une proportion plus élevée de patients par rapport à l'étude BO21223 dans laquelle les patients ont reçu une perfusion de durée standard (21/113 [28,6%] contre 63/595 [10,6%], respectivement, tout au long de l'induction). La médiane et l'intervalle des valeurs de la numération plaquettaire étaient similaires dans les deux études à chaque étape clé. Aucun événement de thrombocytopénie rapporté dans l’étude MO40597 n'a été associé à des saignements.

Glomérulonéphrite lupique (GNL)

Résumé du profil de sécurité

Dans les données groupées issues des études contrôlées contre placebo menées chez 200 patients atteints de glomérulonéphrite lupique traités par Gazyvaro, les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient : infection des voies respiratoires supérieures (29 %), COVID-19 (22,5 %) et infection des voies urinaires (21 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables répertoriés dans le tableau 12 sont issus des données de sécurité groupées de deux études cliniques menées chez des patients atteints de glomérulonéphrite lupique de classe III ou IV selon la classification de l'ISN/RPS 2003, avec ou sans classe V associée, jusqu’à la semaine 76 :

• REGENCY (CA41705) : étude de phase III ayant inclus 136 patients traités par Gazyvaro en association avec un traitement standard à base de mycophénolate mofétil (MMF) et de corticoïdes.
• NOBILITY (WA29748) : étude de phase II ayant inclus 64 patients traités par Gazyvaro en association avec un traitement standard par MMF/acide mycophénolique et corticoïdes.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 12 Effets indésirables rapportés chez les patients recevant Gazyvaro + traitement standard* pour la GNL

Classe de systèmes d’organes Tous grades Grades 3 à 5 Fréquence Infections et infestations

Très fréquent Infection des voies respiratoires supérieures, COVID-19, infection des voies urinaires, bronchite,

Fréquent Pneumonie, herpès COVID-19, infection des voies urinaires, pneumonie Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

 Très fréquent                        Réaction liée à la perfusion
 Fréquent                                                                            Réaction liée à la perfusion

Affections hématologiques et du système lymphatique

 Très fréquent                      Neutropénie
 Fréquent                                                                            Neutropénie

Investigations

Très fréquent Diminution des immunoglobulines M sanguines** *mycophénolate mofétil (MMF) et corticoïdes **Catégorie de fréquence provenant des valeurs biologiques collectées lors du suivi biologique de routine dans le cadre des essais cliniques.

Description de certains effets indésirables

Infections

Des infections ont été rapportés chez 72,0 % des patients du bras Gazyvaro versus 61,7 % des patients du bras placebo. Les infections les plus fréquemment rapportées étaient des infections des voies respiratoires supérieures et inférieures. Des infections de grade 3 à 5 ont été rapportées chez 11,5 % des patients du bras Gazyvaro versus 9,8 % des patients du bras placebo. Des infections d’issue fatale ont été rapportées chez 1 % des patients du bras Gazyvaro versus 0,5 % des patients du bras placebo (voir rubrique 4.4).

Neutropénie

Une neutropénie et des événements associés ont été rapportés chez 14,0 % des patients du bras Gazyvaro versus 6,2 % des patients du bras placebo. Des cas de neutropénie de grade 3‑4 ont été rapportés chez 7 % des patients traités par Gazyvaro versus 0,5 % des patients du bras placebo. La majorité des neutropénies et événements associés se sont résolus/améliorés spontanément ou avec l’utilisation de facteurs de croissance granulocytaire (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 13,5 % des patients du bras Gazyvaro versus 10,4 % des patients du bras placebo. Les réactions liées à la perfusion dans les deux bras étaient principalement de grade 1 à 2 et sont survenues pendant/après la première perfusion. Des réactions liées à la perfusion de grade 3 à 4 ont été rapportées chez 1,5 % des patients du bras Gazyvaro versus 0,5 % des patients du bras placebo. Tous les événements de grade 3 à 4 sont survenus pendant/après la première ou la deuxième perfusion. L’incidence et la sévérité des réactions liées à la perfusion ont diminué avec les perfusions suivantes (voir rubrique 4.4). Dans l’étude REGENCY, les signes/symptômes de réaction liée à la perfusion les plus fréquents incluaient les céphalées, les nausées et les vomissements. Dans l’étude NOBILITY, les symptômes de réaction liée à la perfusion les plus fréquents étaient la fièvre et la tachycardie.

Populations particulières

Patients âgés

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude pivot BO21004/CLL11, 46 % (156 sur 336) des patients atteints de LLC traités par Gazyvaro plus chlorambucil étaient âgés de 75 ans ou plus (l'âge médian était de 74 ans). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d’issue fatale que les patients âgés < 75 ans.

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

Dans les études pivots (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) dans le LNHi, les patients âgés de 65 ans ou plus ont présenté plus d’événements indésirables graves et d’événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement ou le décès que les patients de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude pivot BO21004/CLL11, 27 % (90 sur 336) des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil présentaient une insuffisance rénale modérée (ClCr < 50 mL/min). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d’issue fatale que les patients avec une ClCr ≥ 50 mL/min (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Les patients avec une ClCr < 30 mL/min ont été exclus de l’étude (voir rubrique 5.1).

Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire

Dans les études pivots (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) dans le LNHi, respectivement 5 % (35 sur 698) et 7 % (14 sur 204) de patients traités par Gazyvaro présentaient une insuffisance rénale modérée (ClCr < 50 mL/min). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves, d'événements indésirables de grade 3 à 5 et d’événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement (uniquement les patients de l’étude BO21223) que les patients avec une ClCr ≥ 50 mL/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients avec une ClCr < 40 mL/min ont été exclus des études (voir rubrique 5.1).

Glomérulonéphrite lupique

L’analyse pharmacocinétique de population de Gazyvaro (n = 196) a montré que la clairance de la créatinine n’affecte pas la pharmacocinétique de l’obinutuzumab chez les patients atteints de GNL. La pharmacocinétique de l'obinutuzumab chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 60 à <90 mL/min, n = 45) ou modérée (ClCr de 30 à <60 mL/min, n = 17) était similaire à celle des patients présentant une fonction rénale normale. La sécurité et l’efficacité de Gazyvaro n’ont pas été formellement étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Informations de sécurité supplémentaires issues des études cliniques

Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes

Des cas d’arythmie (telles que fibrillation auriculaire et tachyarythmie), un angor, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque ont été observés sous traitement par Gazyvaro dans la LLC et le LNH (voir rubrique 4.4). Ces événements peuvent se produire dans le contexte d'une réaction liée à la perfusion et peuvent être fatals.

Anomalies biologiques

Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatases alcalines) a été observée dans la LLC peu de temps après la première perfusion de Gazyvaro.

Le traitement par obinutuzumab a entraîné une diminution des immunoglobulines totales, principalement due à une réduction des IgM, d’après les données poolées issues des études contrôlées contre placebo dans la GNL.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Histidine Chlorhydrate d’histidine monohydraté Tréhalose dihydraté Poloxamère 188 Eau pour préparations injectables

Qu'est-ce que Gazyvaro

Gazyvaro contient la substance active appelée obinutuzumab, qui appartient à un groupe de médicaments appelés « anticorps monoclonaux ». Les anticorps agissent en se liant à des cibles spécifiques situées dans votre organisme.

Dans quel cas Gazyvaro est-il utilisé

Ce médicament est utilisé chez l’adulte pour traiter plusieurs pathologies différentes. Celles-ci comprennent :

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
• Gazyvaro est utilisé chez les patients qui n’ont pas été précédemment traités pour la LLC et qui ont un état de santé faisant qu’il est peu probable qu’ils puissent tolérer une pleine dose d'un autre médicament utilisé pour traiter la LLC, appelé fludarabine.
• Gazyvaro est utilisé en association à un autre médicament contre le cancer appelé chlorambucil.

• Lymphome folliculaire (LF)
• Gazyvaro est utilisé chez les patients qui n’ont pas été précédemment traités pour le LF.
• Gazyvaro est utilisé chez les patients qui ont précédemment reçu au moins un traitement par un médicament appelé rituximab et chez qui le LF est réapparu ou s’est aggravé pendant ou après ce traitement.
• Au début du traitement du LF, Gazyvaro est utilisé en association à d’autres médicaments contre le cancer.
• Gazyvaro seul peut ensuite être utilisé pendant une période allant jusqu’à 2 ans en traitement d’entretien.

• Glomérulonéphrite lupique (GNL)
• Gazyvaro est utilisé en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) pour le traitement des patients adultes atteints d’une forme active de GNL (inflammation du rein causée par le lupus) de classe III ou IV, avec ou sans classe V associée.

Comment Gazyvaro agit-il

• La LLC et le LF sont des types de cancer qui affectent les globules blancs appelés lymphocytes B. Les lymphocytes B anormaux se multiplient trop rapidement et vivent trop longtemps. Gazyvaro se lie aux récepteurs cibles à la surface des lymphocytes B anormaux et provoque leur destruction.
• L’administration de Gazyvaro en association à un autre médicament contre le cancer chez les patients atteints de LLC ou de LF a pour but de retarder l’aggravation de leur maladie.
• La GNL est un type de maladie rénale dans laquelle le système immunitaire de l’organisme attaque les reins par erreur.
• Gazyvaro réduit la quantité de lymphocytes B, un type de cellules du système immunitaire impliquées dans la cause de certains symptômes de la GNL.
• Gazyvaro est administré aux patients atteints de GNL avec d’autres médicaments. Cela ralentit ou empêche le système immunitaire d’attaquer les cellules rénales saines.

Vous ne devez pas recevoir Gazyvaro :

• si vous êtes allergique à l'obinutuzumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Gazyvaro.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Gazyvaro :

• si vous avez une infection ou si vous avez eu une infection par le passé qui a duré longtemps ou qui réapparaît
• si vous avez déjà pris ou si vous prenez des médicaments pouvant affecter votre système immunitaire (tels qu'une chimiothérapie ou des immunosuppresseurs)
• si vous prenez des médicaments contre l'hypertension ou des médicaments pour fluidifier le sang – votre médecin pourrait vous demander de modifier la façon de prendre ces médicaments
• si vous avez déjà eu des problèmes cardiaques
• si vous avez déjà eu des problèmes cérébraux (tels que troubles de mémoire, difficultés dans vos mouvements ou sensations dans votre corps, troubles visuels)
• si vous avez déjà eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires
• si vous avez déjà eu une hépatite B, un type de maladie du foie

Si l'une des situations ci-dessus s'applique à vous (ou si vous avez un doute), demandez conseil à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir Gazyvaro.

Consultez également votre médecin si vous pensez devoir être vacciné dans un avenir proche, notamment par des vaccins nécessaires pour voyager dans d’autres pays. Certains vaccins ne doivent pas être administrés simultanément à Gazyvaro ou dans les mois qui suivent l’administration de Gazyvaro. Votre médecin vérifiera si vous devez recevoir des vaccins avant de recevoir Gazyvaro.

Attention aux effets indésirables suivants

Gazyvaro peut entraîner certains effets indésirables graves que vous devez immédiatement rapporter à votre médecin ou votre infirmier/ère. Il s’agit des effets suivants :

Réactions liées à la perfusion

• Prévenez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous présentez l'une des réactions liées à la perfusion mentionnées au début de la rubrique 4. Les réactions liées à la perfusion peuvent se produire pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion.
• Si vous présentez une réaction liée à la perfusion, vous pourriez avoir besoin d'un traitement supplémentaire, ou la perfusion pourrait devoir être ralentie ou arrêtée. Lorsque ces symptômes disparaîtront, ou s'amélioreront, la perfusion pourra être poursuivie. Il y a plus de risque que ces réactions se produisent au cours de la première perfusion. Votre médecin pourra décider d’arrêter le traitement par Gazyvaro si vous présentez une forte réaction liée à la perfusion.
• Avant chaque perfusion de Gazyvaro, vous recevrez des médicaments pour réduire les éventuelles réactions liées à la perfusion ou le syndrome de lyse tumorale. Le syndrome de lyse tumorale est une complication pouvant potentiellement engager le pronostic vital, provoquée par des modifications chimiques dans le sang dues à la destruction des cellules cancéreuses sous l’effet du traitement (voir rubrique 3).

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

• La LEMP est une infection cérébrale très rare, qui engage le pronostic vital, et qui a été observée chez très peu de patients traités par Gazyvaro.
• Prévenez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous avez des pertes de mémoire, des difficultés pour parler, des difficultés pour marcher ou des problèmes de vue.
• Si vous aviez l’un de ces symptômes avant le traitement par Gazyvaro, prévenez immédiatement votre médecin en cas de modification de ce symptôme. Vous aurez peut-être besoin d'un traitement médical.

Infections

• Prévenez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous présentez des signes d’infection après votre traitement par Gazyvaro (voir Infections à la rubrique 4).

Enfants et adolescents

Ne pas administrer Gavyzaro aux enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car aucune information n'est disponible dans ces groupes d'âge.

Autres médicaments et Gazyvaro

Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Cela s'applique aux médicaments obtenus sans ordonnance et aux médicaments de phytothérapie.

Grossesse

• Prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. Ils vous aideront à évaluer les bénéfices de la poursuite du traitement par Gazyvaro par rapport aux risques pour votre bébé.
• Si vous tombez enceinte au cours du traitement par Gazyvaro, prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère le plus rapidement possible. Cette précaution est due au fait que le traitement par Gazyvaro peut affecter votre santé ou celle de votre bébé.

Allaitement

• Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par Gazyvaro et pendant les 18 mois qui suivent l’arrêt du traitement par Gazyvaro. Cette précaution est due au fait que de petites quantités de Gazyvaro peuvent passer dans votre lait.

Contraception

• Utilisez une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Gazyvaro.
• Continuez à utiliser une contraception efficace pendant 18 mois après l’arrêt du traitement par Gazyvaro.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Gazyvaro ne devrait pas affecter votre aptitude à conduire des véhicules, à faire du vélo ou à utiliser des outils ou des machines. Toutefois, si vous présentez une réaction liée à la perfusion (voir rubrique 4), vous ne devrez ni conduire de véhicules ni faire du vélo ni utiliser des outils ou des machines tant que les symptômes persistent.

Comment Gazyvaro est administré Gazyvaro est administré sous contrôle d’un médecin expérimenté dans ce type de traitement. Il est administré dans une veine sous forme de perfusion intraveineuse sur plusieurs heures.

Traitement par Gazyvaro

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

• Vous recevrez 6 cycles de traitement par Gazyvaro en association à un autre médicament contre le cancer appelé chlorambucil. Chaque cycle dure 28 jours.
• Le Jour 1 de votre premier cycle, vous recevrez une partie de votre première dose de Gazyvaro soit 100 milligrammes (mg) très lentement. Votre médecin ou infirmier/ère vous surveillera attentivement pour vérifier que vous ne présentez pas de réaction liée à la perfusion.
• Si vous ne présentez pas de réaction liée à la perfusion après les 100 mg de votre première dose, vous pourrez recevoir le reste de votre première dose (900 mg) le même jour.
• Si vous présentez une réaction liée à la perfusion après les 100 mg de votre première dose, vous recevrez le reste de votre première dose le Jour 2.

Un calendrier type est présenté ci-dessous. Cycle 1 – il comportera 3 doses de Gazyvaro sur 28 jours :

• Jour 1 – une partie de votre première dose (100 mg)
• Jour 2 ou Jour 1 (suite) – le reste de votre première dose (900 mg)
• Jour 8 – dose complète (1 000 mg)
• Jour 15 – dose complète (1 000 mg)

Cycles 2, 3, 4, 5 et 6 – ils comporteront une seule dose de Gazyvaro sur 28 jours :

• Jour 1 – dose complète (1 000 mg).

Lymphome folliculaire (LF)

• Lors de la phase d’induction, vous recevrez 6 ou 8 cycles de traitement par Gazyvaro en association à d’autres médicaments contre le cancer, chaque cycle dure 28 ou 21 jours en fonction des autres médicaments contre le cancer qui sont administrés avec Gazyvaro.

• Cette phase d’induction sera suivie en principe d’une phase d’entretien – au cours de laquelle vous recevrez Gazyvaro tous les 2 mois jusqu’à progression de votre maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans. En fonction de l’évaluation de votre maladie à la fin de la “phase d’induction”, votre médecin décidera si vous recevrez ou non cette “phase d’entretien”.
• Un calendrier type est présenté ci-dessous.

Phase d’induction

Cycle 1 - il comportera 3 doses de Gazyvaro sur 28 ou 21 jours en fonction des autres médicaments contre le cancer qui sont administrés avec Gazyvaro :

• Jour 1 – dose complète (1 000 mg)
• Jour 8 – dose complète (1 000 mg)
• Jour 15 – dose complète (1 000 mg).

Cycles 2 à 6 ou 2 à 8 – ils comporteront une seule dose de Gazyvaro sur 28 ou 21 jours en fonction des autres médicaments contre le cancer qui sont administrés avec Gazyvaro :

• Jour 1 – dose complète (1 000 mg).

Phase d’entretien

• Dose complète (1 000 mg) une fois tous les 2 mois jusqu’à progression de votre maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.

Glomérulonéphrite lupique (GNL)

Vous recevrez des doses de 1 000 mg de Gazyvaro en perfusion intraveineuse, comme indiqué dans le calendrier ci-dessous :

• 1ère injection (perfusion initiale) : 1 000 mg
• 2nde injection (semaine 2, deux semaines après la 1ère injection) : 1 000 mg
• 3ème injection (semaine 24) : 1 000 mg
• 4ème injection (semaine 26, deux semaines après la 3ème injection) : 1 000 mg
• 5ème injection (six mois après la 4ème injection), puis injection tous les six mois par la suite : 1 000 mg

Médicaments administrés avant chaque perfusion

Avant chaque perfusion de Gazyvaro, vous recevrez des médicaments afin de diminuer le risque de présenter des réactions liées à la perfusion ou de syndrome de lyse tumorale. Ces médicaments pourront être les suivants :

• hydratation
• médicaments pour réduire la fièvre
• médicaments pour réduire les douleurs (analgésiques)
• médicaments pour réduire l'inflammation (corticoïdes)
• médicaments pour réduire les réactions allergiques (antihistaminiques)
• médicament pour prévenir le syndrome de lyse tumorale (tel que l’allopurinol).

Si vous oubliez un traitement par Gazyvaro

Si vous manquez un rendez-vous, prenez-en un autre le plus rapidement possible. En effet, pour que ce médicament soit le plus efficace possible, il est important de respecter le schéma de traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec ce médicament :

A. Si vous êtes traité(e) pour une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou un lymphome folliculaire (LF)

Effets indésirables graves

Réactions liées à la perfusion

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez l'un des symptômes suivants au cours de votre perfusion ou dans les 24 heures suivant votre perfusion :

Les plus fréquemment rapportés :

• nausées
• fatigue
• étourdissements
• maux de tête
• diarrhée
• fièvre, bouffées de chaleur ou frissons
• vomissements
• essoufflement
• pression artérielle basse ou élevée
• battements du cœur très rapides
• gêne thoracique

Moins fréquemment rapportés :

• irrégularité des battements cardiaques
• gonflement de la gorge ou des voies aériennes
• respiration sifflante, difficultés respiratoires, oppression thoracique ou irritation de la gorge

Si vous présentez l'une des réactions ci-dessus, prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP est une infection cérébrale très rare, qui met votre vie en danger, et qui a été rapportée avec Gazyvaro.

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

• pertes de mémoire
• difficultés pour parler
• difficultés pour marcher
• problèmes de vue

Si vous aviez l’un de ces symptômes avant le traitement par Gazyvaro, prévenez immédiatement votre médecin en cas de modification de ce symptôme. Vous aurez peut-être besoin d'un traitement médical.

Infections

Vous pourrez avoir un risque plus élevé de contracter une infection pendant et après le traitement par Gazyvaro. Il s'agit souvent de rhumes, mais des cas d'infections plus sévères ont été observés. La

réapparition d’un type de maladie du foie, appelé « hépatite B », a également été rapportée chez des patients ayant déjà souffert d'hépatite B par le passé.

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez des signes d’infection pendant et après votre traitement par Gazyvaro. Ces signes sont les suivants :

• fièvre
• toux
• douleur thoracique
• fatigue
• éruption douloureuse
• angine
• brûlure lorsque vous urinez
• sensation de faiblesse ou de malaise général.

Si vous présentez l’un de ces signes après le traitement par Gazyvaro, prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. Si vous avez présenté des infections qui réapparaissent régulièrement ou des infections de longue durée avant le début du traitement par Gazyvaro, prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère.

Autres effets indésirables

Prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Très fréquent (pouvant concerner plus d’1 personne sur 10)

• fièvre
• infection pulmonaire
• maux de tête
• douleurs articulaires, douleurs dorsales
• sensation de faiblesse
• sensation de fatigue
• douleurs dans les bras et les jambes
• diarrhée, constipation
• insomnie
• perte de cheveux, démangeaisons
• infection urinaire, inflammation du nez et de la gorge, zona
• changements dans les analyses de sang :
• anémie (diminution du nombre de globules rouges)
• diminution du nombre de tous les types de globules blancs (combinés)
• diminution du nombre de polynucléaires neutrophiles (un type de globules blancs)
• diminution du nombre de plaquettes (un type de cellules sanguines qui aident votre sang à coaguler)
• infections des voies aériennes supérieures (infections du nez, de la gorge, sinusites), toux.

Fréquent (pouvant concerner jusqu'à 1 personne sur 10)

• boutons de fièvre
• dépression, anxiété
• grippe
• prise de poids
• écoulement ou obstruction nasal(e)
• eczéma
• douleurs dans la bouche ou dans la gorge
• douleurs musculaires et osseuses dans la poitrine
• cancer de la peau (carcinome épidermoïde cutané, carcinome basocellulaire)

• douleurs osseuses
• irrégularité des battements cardiaques (fibrillation auriculaire)
• problèmes pour uriner, incontinence urinaire
• pression artérielle élevée
• problèmes de digestion (par exemple, brûlures d’estomac), hémorroïdes
• changements dans les analyses de sang :
• diminution du nombre de lymphocytes (un type de globules blancs), fièvre associée à une diminution du nombre de neutrophiles (un type de globules blancs)
• augmentation du potassium, du phosphate ou de l'acide urique, pouvant entraîner des problèmes rénaux (faisant partie du syndrome de lyse tumorale)
• diminution du potassium
• trou dans l’estomac ou les intestins (perforation gastro-intestinale, notamment dans les cas où le cancer affecte le tube digestif)

Peu fréquent (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 100)

• trouble de la coagulation, y compris une maladie grave où des caillots se forment dans tout le corps (coagulation intravasculaire disséminée)
• changements dans les analyses de sang : faibles taux d’immunoglobulines (anticorps qui aident à combattre les infections)

Si vous remarquez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessus, prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère.

B. Si vous êtes traité(e) pour une glomérulonéphrite lupique (GNL)

Effets indésirables graves

Infections

Vous pourrez avoir un risque plus élevé de contracter une infection pendant et après le traitement par Gazyvaro. Il s'agit souvent de rhumes, mais des cas d'infections plus sévères ont été observés.

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez des signes d’infection pendant et après votre traitement par Gazyvaro. Ces signes comprennent :

• éternuement
• écoulement nasal
• fièvre
• toux
• douleur thoracique
• fatigue
• éruption cutanée
• mal de gorge
• brûlure lorsque vous urinez
• symptômes ressemblant à la grippe, sensation de faiblesse ou malaise général

Si vous présentez l’un de ces signes après le traitement par Gazyvaro, prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. Si vous avez présenté des infections qui réapparaissent régulièrement ou des infections de longue durée avant le début du traitement par Gazyvaro, prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère.

Neutropénie

La neutropénie implique un faible taux de neutrophiles (un type de globules blancs) dans le sang. Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

• fièvre ou frissons
• toux
• mal de gorge
• ulcérations buccales dues à des infections
• tests sanguins altérés

Réactions liées à la perfusion

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez l'un des symptômes suivants au cours de votre perfusion ou dans les 24 heures suivant votre perfusion :

• nausées
• fatigue
• sensation vertigineuse ou évanouissement
• céphalée
• diarrhée
• fièvre, bouffées de chaleur ou frissons
• vomissement
• essoufflement ou difficultés à respirer
• pression artérielle basse ou élevée
• battements du cœur très rapides
• gêne thoracique
• douleur ou gêne abdominale
• rougeur, gonflement ou écoulement
• douleurs articulaires, douleurs musculaires

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP est une infection cérébrale très rare et mettant en jeu le pronostic vital qui a été rapportée avec Gazyvaro dans d’autres indications.

Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

• pertes de mémoire
• difficultés pour parler
• difficultés pour marcher
• problèmes de vue

Si vous aviez l’un de ces symptômes avant le traitement par Gazyvaro, prévenez immédiatement votre médecin en cas de modification de ce symptôme. Vous aurez peut-être besoin d'un traitement médical.

Autres effets indésirables

Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Très fréquent (pouvant concerner plus d’1 personne sur 10)

• inflammation des poumons (bronchite)
• changements dans les analyses de sang : faibles taux d’immunoglobulines (anticorps qui aident à combattre les infections)

Fréquent (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10)

• infection pulmonaire (pneumonie)
• infection virale par le virus de l’herpès de la bouche (comme les boutons de fièvre) ou des organes génitaux

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

Gazyvaro sera conservé par le professionnel de santé à l'hôpital ou à la clinique. Les conditions de conservation sont détaillées ci-dessous :

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
• Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à un professionnel de santé d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Ce que contient Gazyvaro

• La substance active est l'obinutuzumab : 1 000 mg/ 40 mL par flacon correspondant à une concentration avant dilution de 25 mg/mL.
• Les autres composants sont : histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, poloxamère 188 et eau pour préparations injectables.

Comment se présente Gazyvaro et contenu de l'emballage extérieur

Gazyvaro est une solution à diluer pour perfusion, incolore à légèrement brunâtre. Gazyvaro se présente dans une boîte contenant 1 flacon en verre.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Allemagne

Fabricant

Roche Pharma AG Emil-Barell- Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :

 België/Belgique/Belgien                             Latvija
 Luxembourg/Luxemburg                                Roche Latvija SIA
 N.V. Roche S.A.                                     Tel: +371 - 6 7039831

België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

 България                                            Lietuva
 Рош България ЕООД                                   UAB “Roche Lietuva”
 Тел: +359 2 474 5444                                Tel: +370 5 2546799

 Česká republika                                     Magyarország
 Roche s. r. o.                                      Roche (Magyarország) Kft.
 Tel: +420 - 2 20382111                              Tel: +36 - 1 279 4500

 Danmark                                             Nederland
 Roche Pharmaceuticals A/S                           Roche Nederland B.V.
 Tlf: +45 - 36 39 99 99                              Tel: +31 (0) 348 438000

 Deutschland                                         Norge
 Roche Pharma AG                                     Roche Norge AS
 Tel: +49 (0) 7624 140                               Tlf: +47 - 22 78 90 00

 Eesti                                               Österreich
 Roche Eesti OÜ                                      Roche Austria GmbH
 Tel: + 372 - 6 177 380                              Tel: +43 (0) 1 27739

 Ελλάδα, Kύπρος                                      Polska
 Roche (Hellas) A.E.                                 Roche Polska Sp.z o.o.
 Ελλάδα                                              Tel: +48 - 22 345 18 88

Τηλ: +30 210 61 66 100

 España                                              Portugal
 Roche Farma S.A.                                    Roche Farmacêutica Química, Lda
 Tel: +34 - 91 324 81 00                             Tel: +351 - 21 425 70 00

 France                                              România
 Roche                                               Roche România S.R.L.
 Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00                          Tel: +40 21 206 47 01

 Hrvatska                                            Slovenija
 Roche d.o.o.                                        Roche farmacevtska družba d.o.o.
 Tel: + 385 1 47 22 333                              Tel: +386 - 1 360 26 00

 Ireland, Malta                                      Slovenská republika
 Roche Products (Ireland) Ltd.                       Roche Slovensko, s.r.o.
 Ireland/L-Irlanda                                   Tel: +421 - 2 52638201

Tel: +353 (0) 1 469 0700

 Ísland                                              Suomi/Finland
 Roche Pharmaceuticals A/S                           Roche Oy
 c/o Icepharma hf                                    Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sími: +354 540 8000

 Italia                                                Sverige
 Roche S.p.A.                                          Roche AB
 Tel: +39 - 039 2471                                   Tel: +46 (0) 8 726 1200

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Posologie

Gazyvaro doit être administré sous étroit contrôle d’un médecin expérimenté et dans un environnement où l’ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible.

Prophylaxie et prémédication du syndrome de lyse tumorale

Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 25 x 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr < 70 mL/min) sont considérés à risque de syndrome de lyse tumorale et doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l’administration d'uricostatiques (par exemple, allopurinol), ou d’une alternative thérapeutique appropriée telle qu’une urate oxydase (par exemple, rasburicase) démarrant 12 à 24 heures avant le début de la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante. Tous les patients considérés à risque doivent être attentivement surveillés pendant les premiers jours du traitement avec une attention particulière sur la fonction rénale, les taux de potassium et d’acide urique. Toute recommandation supplémentaire doit être suivie conformément à la pratique courante. Le syndrome de lyse tumorale n’est pas considéré comme un risque potentiel ou identifié chez les patients atteints de GNL.

Prophylaxie et prémédication pour les réactions liées à la perfusion

La prémédication à administrer afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion est mentionnée dans le tableau 1. Une prémédication par corticoïdes est recommandée pour les patients atteints de LF et elle est obligatoire pour les patients atteints de LLC au cours du premier cycle et pour les patients atteints de GNL (voir tableau 1). La prémédication pour les perfusions suivantes et les autres prémédications doivent être administrées comme décrit ci-dessous.

Une hypotension, l'un des symptômes de réactions liées à la perfusion, peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, ainsi que pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration.

Tableau 1 Prémédication à administrer avant la perfusion de Gazyvaro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion

Indication/Jour Patients

de nécessitant une Prémédication Administration traitement/Cycle prémédication Terminée au moins Corticoïde intraveineux1,4 1 heure avant la (obligatoire pour la LLC, perfusion de

Cycle 1 : recommandé pour le LF) Gazyvaro

 J1 pour la LLC           Tous les patients
 et le LF                                         Analgésique/antipyrétique oral2                 Au moins

30 minutes avant la

Antihistaminique3 perfusion de Gazyvaro

Indication/Jour Patients

de nécessitant une Prémédication Administration traitement/Cycle prémédication Terminée au moins

                                                Corticoïde intraveineux1                      1 heure avant la
                                                (obligatoire)                                 perfusion de
    Cycle 1 :                                                                                 Gazyvaro
    J2 pour la LLC      Tous les patients
    uniquement                                  Analgésique/antipyrétique oral2               Au moins

30 minutes avant la

Antihistaminique3 perfusion de Gazyvaro Patients sans réaction liée à la

perfusion lors de Analgésique/antipyrétique oral2 la perfusion

                        précédente                                                            Au moins
                        Patients ayant eu                                                     30 minutes avant la
                        une réaction liée                                                     perfusion de
                        à la perfusion                                                        Gazyvaro

Analgésique/antipyrétique oral2 (grade 1 ou 2) Antihistaminique3 lors de la

    Toutes les          perfusion
    perfusions          précédente
    suivantes pour      Patients ayant eu
    la LLC et le LF     une réaction liée                                                     Terminée au moins
                        à la perfusion de                                                     1 heure avant la

Corticoïde intraveineux1,4

                        grade 3 lors de la                                                    perfusion de
                        perfusion                                                             Gazyvaro

précédente OU Patients avec un

                        nombre de                                                             Au moins
                        lymphocytes             Analgésique/antipyrétique oral2               30 minutes avant la
                        > 25 x 109/l avant      Antihistaminique3                             perfusion de
                        la prochaine                                                          Gazyvaro

administration

                                                Corticoïde intraveineux5                      Terminée entre 30
                                                Analgésique/antipyrétique oral6               et 60 minutes avant

la perfusion de Gazyvaro

À partir de la 6ème injection, les corticoïdes

    GNL                 Tous les patients                                                     intraveineux ne
                                                Antihistaminique3                             doivent être

administrés qu’aux patients ayant présenté une réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente 1 100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone. L'hydrocortisone ne doit pas être utilisée car elle n'est pas efficace pour réduire les taux de réactions liées à la perfusion. 2 par exemple, 1000 mg de paracétamol

par exemple, 50 mg de diphénhydramine Si un protocole de chimiothérapie contenant un corticoïde est administré le même jour que Gazyvaro, le corticoïde peut être administré par voie orale s’il est administré au moins 60 minutes avant Gazyvaro, auquel cas, une prémédication par un corticoïde IV supplémentaire n’est pas nécessaire. 5 80 mg de méthylprednisolone IV 6 650-1 000 mg de paracétamol

Dose

Leucémie lymphoïde chronique (en association au chlorambucil1)

Pour les patients atteints de LLC, la dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est présentée dans le tableau 2.

Cycle 1

La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés sur J1 et J2 (ou J1 suite), et à J8 et J15 du premier cycle de traitement de 28 jours. Deux poches de perfusion doivent être préparées pour la perfusion à J1 et J2 (100 mg à J1 et 900 mg à J2). Si la première poche a été entièrement perfusée sans modification de la vitesse de perfusion ni interruption de la perfusion, la seconde poche peut être administrée le même jour (report de dose inutile, et pas de nécessité de répéter la prémédication) à condition de disposer de suffisamment de temps, de réunir les conditions nécessaires et de pouvoir assurer une surveillance médicale pendant toute la durée de la perfusion. En cas de modification de la vitesse de perfusion ou d'interruption de la perfusion au cours de l'administration des 100 premiers mg, la seconde poche doit être administrée le lendemain.

Cycles 2 à 6

La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés à J1 de chaque cycle de traitement.

Tableau 2 Dose de Gazyvaro à administrer pendant 6 cycles de traitement de 28 jours chacun pour les patients atteints de LLC

            Cycle                           Jour du traitement                              Dose de Gazyvaro
                                                      J1                                           100 mg

J2 900 mg

           Cycle 1                               (ou J1 suite)
                                                      J8                                          1 000 mg
                                                     J15                                          1 000 mg
        Cycles 2 – 6                                    J1                                        1 000 mg
1 Le chlorambucil est administré par voie orale à la dose de 0,5 mg/kg à J1 et J15 de tous les cycles de traitement   .

Durée du traitement

Six cycles de traitement de 28 jours chacun.

Lymphome folliculaire

Pour les patients atteints de LF, la dose recommandée de Gazyvaro en association à la chimiothérapie est présentée dans le tableau 3.

Patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traités

Induction (en association à la chimiothérapie2) Gazyvaro doit être administré avec la chimiothérapie de la manière suivante :

• Six cycles de 28 jours en association à la bendamustine2 ou
• Six cycles de 21 jours en association à cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone (CHOP), suivis de 2 cycles supplémentaires de Gazyvaro seul ou
• Huit cycles de 21 jours en association à cyclophosphamide, vincristine et prednisone/ prednisolone/ méthylprednisolone (CVP).

Entretien

Les patients en réponse complète ou partielle après traitement d’induction par Gazyvaro en association à la chimiothérapie doivent continuer à recevoir Gazyvaro seul en traitement d’entretien, 1 000 mg tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.

Patients atteints de lymphome folliculaire en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab

Induction (en association à la bendamustine2)

Gazyvaro doit être administré en 6 cycles de 28 jours en association à la bendamustine2.

Entretien

Les patients en réponse complète ou partielle ou avec une maladie stable après le traitement d’induction par Gazyvaro en association à la bendamustine (c’est-à-dire 6 cycles de traitement initiaux) doivent continuer à recevoir Gazyvaro seul en traitement d’entretien, 1 000 mg tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.

Tableau 3 Lymphome folliculaire : Dose de Gazyvaro à administrer pendant le traitement d’induction suivi du traitement d’entretien

            Cycle                        Jour du traitement                             Dose de Gazyvaro
                                                    J1                                         1 000 mg
           Cycle 1                                  J8                                         1 000 mg
                                                   J15                                         1 000 mg

Cycles 2 – 6 ou

J1 1 000 mg 2–8 Tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou

Entretien 1 000 mg pendant une durée maximale de 2 ans 2 La bendamustine est administrée par voie intraveineuse à J1 et J2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la dose de

90 mg/m2/jour ; CHOP et CVP selon les protocoles habituels.

Durée du traitement

Traitement d’induction d’environ six mois (6 cycles de traitement par Gazyvaro de 28 jours chacun, en cas d’association à la bendamustine ou 8 cycles de traitement par Gazyvaro de 21 jours chacun en cas d’association à CHOP ou CVP), suivi d’un traitement d’entretien une fois tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.

Glomérulonéphrite lupique

La posologie recommandée de Gazyvaro est de 1 000 mg administrés par voie intraveineuse, conformément au tableau 4 :

Tableau 4 Dose de Gazyvaro pour les patients atteints de glomérulonéphrite lupique

    Injection               Calendrier de traitement                           Dose
       1ère                     Perfusion initiale                           1 000 mg
       2nde                        Semaine 2                                 1 000 mg

(deux semaines après la 1ère injection)

       3ème                        Semaine 24                                1 000 mg
       4 ème                       Semaine 26                                1 000 mg

(deux semaines après la 3 ème injection) 5 ème*

Tous les 6 mois 1 000 mg et suivantes *La 5ème injection doit être administrée six mois après la 4 ème injection

Mode d'administration

Gazyvaro est à utiliser par voie intraveineuse. Après dilution, la solution de Gazyvaro doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.

Pour les instructions sur la dilution de Gazyvaro avant l’administration, voir ci-dessous. Les instructions sur la vitesse de perfusion sont présentées dans les tableaux 4 à 9.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

Tableau 5 Leucémie lymphoïde chronique : Vitesse de perfusion standard en l'absence de réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente

Vitesse de perfusion La vitesse de perfusion peut être augmentée à condition que cela puisse être toléré par le

Cycle Jour du traitement patient. Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir Prise en charge des réactions liées à la perfusion. Administrer à une vitesse de 25 mg/h sur J1 4 heures. Ne pas augmenter la vitesse de (100 mg) perfusion. Sans réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de la perfusion peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes,

J2 jusqu'à un maximum de 400 mg/h. (ou J1 suite)

Cycle 1 (900 mg) Si le patient a présenté une réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente, débuter l’administration à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers d’au maximum 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.

                              J8           Sans réaction liée à la perfusion lors de la
                         (1 000 mg)        perfusion précédente, lorsque la vitesse finale de
                             J15           la perfusion était ≥ 100 mg/h, les perfusions
                         (1 000 mg)        peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h

et augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

Si le patient a présenté une réaction liée à la

J1 perfusion lors de la perfusion précédente, Cycles 2 – 6

(1 000 mg) administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.

Lymphome folliculaire (LF)

Gazyvaro doit être administré à la vitesse de perfusion standard au cours du Cycle 1 (voir tableau 6). Chez les patients n’ayant pas présenté de réactions liées à la perfusion de grade ≥3 au cours du Cycle 1, Gazyvaro peut être administré en perfusion de courte durée (environ 90 minutes) à partir du Cycle 2 (voir tableau 7).

Tableau 6 Lymphome folliculaire : Vitesse de perfusion standard et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion, lors de la perfusion précédente

Vitesse de perfusion La vitesse de perfusion peut être augmentée à condition que cela puisse être toléré par le

Cycle Jour du traitement patient. Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir Prise en charge des réactions liées à la perfusion. Administrer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse

                                J1             de la perfusion peut être augmentée par paliers
                            (1 000 mg)         de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un

maximum de 400 mg/h. Cycle 1

                                 J8            Sans réaction liée à la perfusion ou en cas de
                            (1 000 mg)         réaction liée à la perfusion de grade 1 lors de la
                                J15            perfusion précédente, lorsque la vitesse finale de
                            (1 000 mg)         la perfusion était ≥ 100 mg/h, les perfusions

peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h

Cycles 2 – 6 ou 2 – J1 et augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les

8 (1 000 mg) 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.

                          Tous les 2 mois      Si le patient a présenté une réaction liée à la
                        jusqu’à progression    perfusion de grade ≥ 2 lors de la perfusion
     Entretien            de la maladie ou     précédente, administrer à une vitesse de 50 mg/h.
                         pendant une durée     La vitesse de perfusion peut être augmentée par
                         maximale de 2 ans     paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à

un maximum de 400 mg/h.

Tableau 7 Lymphome folliculaire : Vitesse de perfusion de courte durée et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente

Cycle Jour du traitement Vitesse de perfusion Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir Prise en charge des réactions liées à la perfusion.

 Cycles 2 - 6 ou                    Jour 1                    Sans réaction liée à la perfusion de grade ≥ 3
     2-8                         (1 000 mg)                   lors du Cycle 1 :

100 mg/h pendant 30 minutes, puis 900 mg/h pendant environ 60 minutes.

Si une réaction liée à la perfusion de grade 1- Tous les 2 mois jusqu’à 2 avec des symptômes persistants ou une progression de la maladie ou

Entretien réaction liée à la perfusion de grade 3 est pendant une durée maximale survenue au cours de la précédente perfusion de 2 ans de courte durée, administrer la perfusion suivante d'obinutuzumab à la vitesse standard (voir tableau 6).

Glomérulonéphrite lupique (GNL)

La perfusion initiale de Gazyvaro doit être administrée à la vitesse de perfusion standard pour la 1ère injection (voir tableau 8).

Les patients n’ayant pas présenté de réactions liées à la perfusion de grade ≥ 3 lors de la perfusion précédente peuvent recevoir Gazyvaro sous forme de perfusion de courte durée (environ 90 minutes) à partir de la 2ème injection (voir tableau 9), avec poursuite de la prémédication.

Tableau 8 Glomérulonéphrite lupique : vitesse de perfusion standard

 Injection             Calendrier de traitement               Vitesse de perfusion
 1ère                  Perfusion initiale                     Administrer à une vitesse de 50 mg/h. La
                       (1 000 mg)                             vitesse de perfusion peut être augmentée par

paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h. Pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion qui surviennent lors de la perfusion, voir Prise en charge des réactions liées à la perfusion.

2ème Semaine 2 - deux semaines après la 1ère injection (1 000 mg)

 3ème                  Semaine 24                             Administrer à une vitesse de 100 mg/h. La
                       (1 000 mg)                             vitesse de perfusion peut être augmentée de
 4ème                  Semaine 26 - deux semaines             100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un
                       après la 3ème injection                maximum de 400 mg/h.

(1 000 mg)

 5ème*                 Tous les 6 mois
 et suivantes          (1 000 mg)

*La 5ème injection doit être administrée six mois après la 4ème injection

Tableau 9 Glomérulonéphrite lupique : Vitesse de perfusion de courte durée et recommandations en cas de réaction liée à la perfusion lors de la perfusion précédente

    Injection                          Vitesse de perfusion
    1ère                               Voir tableau 8
    2ème et suivantes                  En l’absence de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou plus lors

de la perfusion précédente : 100 mg/h pendant 30 minutes, puis 900 mg/h pendant environ 60 minutes.

Si une réaction liée à la perfusion de grade 1-2 avec des symptômes persistants ou une réaction liée à la perfusion de grade 3 ou plus est survenue au cours de la précédente perfusion de courte durée, administrer Gazyvaro à la vitesse de perfusion standard (voir tableau 8).

Prise en charge des réactions liées à la perfusion

La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter l'interruption temporaire, la réduction de la vitesse de perfusion ou l'arrêt du traitement par Gazyvaro, comme mentionné ci- dessous.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC) et lymphome folliculaire (LF)

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.
• Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 5 à 7). Pour les patients atteints de LLC recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h. La perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3.
• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès la résolution complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 5 à 7). Pour les patients atteints de LLC recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h.

Réactions liées à la perfusion survenant au cours d'une perfusion de courte durée

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté

• Grade 3 (sévère) : La perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et ne dépassant pas 400 mg/h. Si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 après la reprise de la perfusion, la perfusion doit être arrêtée et le traitement doit être définitivement arrêté. Si le patient est capable de terminer la perfusion sans présenter d’autre réaction liée à la perfusion de grade 3, la perfusion suivante doit être administrée à une vitesse ne dépassant pas la vitesse standard.
• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès la résolution complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 6 et 7).

Glomérulonéphrite lupique (GNL)

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.
• Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et, si le patient ne présente pas d’autres symptômes de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion peut reprendre selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir tableaux 8 et 9). La perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3.
• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite de moitié par rapport à la vitesse utilisée au moment de la réaction et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès résolution complète des symptômes à une vitesse réduite pendant 30 minutes supplémentaires. Si le patient ne présente pas d’autres symptômes de réaction liée à la perfusion, l’augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir tableaux 8 et 9).

Réactions liées à la perfusion survenant au cours de la perfusion de courte durée :

• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.
• Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et ne dépassant pas 400 mg/h. Si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 après la reprise de la perfusion, la perfusion doit être arrêtée et le traitement doit être définitivement arrêté. Si le patient est capable de terminer la perfusion sans présenter d’autre réaction liée à la perfusion de grade 3, la perfusion suivante doit être administrée à une vitesse ne dépassant pas la vitesse standard (voir tableau 8).
• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie dès la résolution complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir tableaux 8 et 9). Si le patient présente des symptômes persistants ou une réaction liée à la perfusion de grade 3 ou plus est survenue au cours de la précédente perfusion de 90 minutes, toutes les perfusions ultérieures de Gazyvaro doivent être administrées à la vitesse de perfusion standard (voir tableau 8).

Instructions pour la dilution

Gazyvaro doit être préparé par un professionnel de santé dans des conditions d’asepsie. Ne pas agiter le flacon. Utiliser une seringue et une aiguille stériles pour préparer Gazyvaro.

Pour les cycles 2 à 6 dans la LLC, pour tous les cycles dans le LF et pendant toute la durée du traitement dans la GNL

Prélever 40 mL de solution à diluer dans le flacon et diluer dans les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %).

LLC uniquement – cycle 1

Afin de bien distinguer les deux poches de perfusion pour l'administration de la dose initiale de 1 000 mg, il est recommandé d'utiliser des poches de taille différente de manière à distinguer la dose de 100 mg pour J1 du cycle 1 et la dose de 900 mg pour J1 (suite) ou J2 du cycle 1. Pour préparer les 2 poches de perfusion, prélever 40 mL de solution à diluer dans le flacon et diluer 4 mL dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC de 100 mL et les 36 mL restants dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC de 250 mL contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %). Etiqueter clairement chaque poche de perfusion.

Tableau 10 Dilution de Gazyvaro (LLC uniquement)

   Jour du traitement           Dose de Gazyvaro à       Quantité nécessaire     Taille de la poche de
                                   administrer          de Gazyvaro solution     perfusion en PVC ou
                                                              à diluer            en polyoléfine non-

PVC

    Cycle 1 Jour 1                   100 mg                      4 mL                   100 mL
Cycle 1 Jour 1 (suite) ou            900 mg                     36 mL                   250 mL

Jour 2

Cycle 1 Jour 8 et au-delà 1 000 mg 40 mL 250 mL

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Gazyvaro, à des concentrations comprises entre 0,4 mg/mL et 20,0 mg/mL après dilution de Gazyvaro avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) et :

• les poches en PVC ou polyéthylène (PE) ou polypropylène ou polyoléfine
• les tubulures de perfusion en PVC ou polyuréthane (PUR) ou PE
• les filtres intégrés optionnels ayant des surfaces en contact avec le produit en polyéthersulfone (PES), des robinets de perfusion 3 voies en polycarbonate (PC) et des cathéters en polyétheruréthane (PEU).

Ne pas utiliser d'autres diluants tels qu'une solution glucosée (5 %).

Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation excessive de mousse. La solution diluée ne doit pas être agitée ni congelée.

Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.

Après dilution, la stabilité physico-chimique a été démontrée dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) à des concentrations de 0,4 mg/mL à 20 mg/mL pendant 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 48 heures supplémentaires (y compris le temps de perfusion) à une température ≤ 30 °C.

Sur le plan microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.