1Dénomination du médicament
Temozolomide SUN 5 mg, gélules Temozolomide SUN 20 mg, gélules Temozolomide SUN 100 mg, gélules Temozolomide SUN 140 mg, gélules Temozolomide SUN 180 mg, gélules Temozolomide SUN 250 mg, gélules
2Composition qualitative et quantitative
5 mg gélules Chaque gélule contient 5 mg de témozolomide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 30,97 mg de lactose.
20 mg gélules Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 18,16 mg de lactose.
100 mg gélules Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 90,801 mg de lactose.
140 mg gélules Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 127,121 mg de lactose.
180 mg gélules Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 163,441 mg de lactose.
250 mg gélules Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide.
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 227,001 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
5 mg gélules Gélules de gélatine, avec un corps et une coiffe opaques blancs, marquées en encre verte. La coiffe est marquée de «890». Le corps est marqué de «5 mg» et de 2 bandes.
20 mg gélules Gélules de gélatine, avec un corps et une coiffe opaques blancs, marquées en encre jaune. La coiffe est marquée de «891». Le corps est marqué de «20 mg» et de 2 bandes.
100 mg gélules Gélules de gélatine, avec un corps et une coiffe opaques blancs, marquées en encre rose. La coiffe est marquée de «892». Le corps est marqué de «100 mg» et de 2 bandes.
140 mg gélules Gélules de gélatine, avec un corps et une coiffe opaques blancs, marquées en encre bleue. La coiffe est marquée de «929». Le corps est marqué de «140 mg» et de 2 bandes.
180 mg gélules Gélules de gélatine, avec un corps et une coiffe opaques blancs, marquées en encre rouge. La coiffe est marquée de «930». Le corps est marqué de «180 mg» et de 2 bandes.
250 mg gélules Gélules de gélatine, avec un corps et une coiffe opaques blancs, marquées en encre noire. La coiffe est marquée de «893». Le corps est marqué en «250 mg» et de 2 bandes.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Temozolomide SUN est indiqué pour le traitement :
- des patients adultes atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.
- des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d’un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.
4.2Posologie et mode d'administration
Temozolomide SUN doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique 4.4).
Posologie
Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Temozolomide SUN est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’à 6 cycles (phase de monothérapie).
Phase concomitante
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n’est recommandée, mais le report ou l’interruption de l’administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. L’administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :
- taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l
- taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l
- toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) ≤ Grade
1 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements).
Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L’administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.
Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ
Toxicité Interruption temporaire Arrêt définitif du TMZ du TMZa
Taux de neutrophiles en valeur ≥ 0,5 et < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l absolue
Taux de plaquettes ≥ 10 et < 100 x 109/l < 10 x 109/l Toxicité non hématologique Grade 2 CTC Grade 3 ou 4 CTC
CTC (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements).
Phase de monothérapie
Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l’alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 109/l. Si la dose n’est pas augmentée au cycle 2, l’augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.
Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l’administration interrompue selon le Tableau 3.
Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie
Niveau de dose Dose de TMZ Remarques (mg/m2/jour)
–1 100 Diminution pour toxicité antérieure 0 150 Dose pendant le cycle 1 1 200 Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’absence de
toxicité
Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie
Toxicité Diminution de TMZ d’un Arrêt de TMZ niveau de dosea
Taux de neutrophiles en valeur < 1,0 x 109/l Voir annotation b absolue
Taux de plaquettes < 50 x 109/l Voir annotation b Toxicité non hématologique Grade 3 CTC Grade 4b CTC
CTC (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2. b : le TMZ doit être arrêté si :
- le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable
- la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.
Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’un gliome malin en progression ou récidive :
Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant 5 jours s’il n’y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Population pédiatrique
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L’expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1). La sécurité et l’efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible.
Patients atteints d’une insuffisance hépatique ou rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de TMZ chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de n’importe quel degré d’insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.
Patients âgés
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’est pas affectée par l’âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et thrombocytopénie (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Temozolomide SUN gélules doit être administré à jeun.
Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Infections opportunistes et réactivation d’infections
Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d’infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique 4.8).
Méningo-encéphalite herpétique
Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes.
Pneumonie à Pneumocystis jirovecii
Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est-elle requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante avec la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quelque soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
VHB
Des cas d’hépatite liée à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d’évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.
Hépatotoxicité
Des cas d’atteintes hépatiques, dont des cas d’insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique 4.8). Avant l’initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d’anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d’insuffisance hépatique fatale,
avant d’initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients. Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.
Tumeurs malignes
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).
Traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ. Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Patients adultes atteints d’ un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients avec un gliome malin en progression ou récidive
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres biologiques
Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l’origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation. Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’à un taux PNN ≥ 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n’importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.
Population pédiatrique
Il n’existe aucune expérience clinique de l’utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L’expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Patients âgés (> 70 ans)
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Patients de sexe féminin
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Hommes traités
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer pendant au moins 3 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement (voir rubrique 4.6).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans une autre étude de phase I, l’administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’absorption du témozolomide ou l’exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).
L’administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l’aire sous la courbe (ASC).
Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temozolomide SUN doit être administré en dehors des repas.
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L’administration concomitante d’acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.
Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer l’effet du TMZ sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’autres médicaments (voir rubrique 5.2).
L’utilisation de TMZ en association avec d’autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’accroître le risque de myélosuppression.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse lorsqu’elles reçoivent TMZ et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement.
Grossesse
Il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique 5.3). Temozolomide SUN ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
Fertilité masculine
TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, les hommes traités par ce dernier doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas procréer pendant au moins 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Expérience issue d’essai clinique
Chez les patients traités avec TMZ dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées, fatigue, convulsions et rash. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après le tableau 4.
Chez les patients présentant un gliome en récidive ou progression, les nausées (43 %) et les vomissements (36 %) ont été généralement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément, ou ont été rapidement contrôlés par un traitement anti-émétique standard. L’incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.
Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de TMZ sont listés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classe de système d’organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Infections et infestations
Fréquent : Infections, zona, pharyngitea, candidose orale
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide
Peu fréquent: Infection opportuniste (incluant PPC), sepsis†, méningo- encéphalite herpétique†, infection à CMV, réactivation du CMV, virus de l’hépatite B†, herpès simplex, réactivation d’une infection, infection des plaies, gastro- entériteb Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Peu fréquent : Syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : Neutropénie fébrile, neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie, anémie
Peu fréquent: Pancytopénie prolongée, anémie aplasique†, pancytopénie, pétéchie Affections du système immunitaire
Fréquent : Réaction allergique
Peu fréquent : Anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent : Syndrome cushingoïdec Peu fréquent : Diabète insipide
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie Fréquent : Hyperglycémie Peu fréquent: Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alkalines
Affections psychiatriques
Fréquent : Agitation, amnésie, dépression, anxiété, confusion, insomnie
Peu fréquent : Trouble du comportement, instabilité émotionnelle, hallucination, apathie Affections du système nerveux
Très fréquent : Convulsions, hémiparésie, aphasie/dysphasie, céphalée Fréquent : Ataxie, trouble de l’équilibre, altération de la cognition,
concentration altérée, baisse de conscience, étourdissements, hypoesthésie, troubles de la mémoire, troubles neurologiques, neuropathied, paresthésie, somnolence, trouble de la parole, altération du goût, tremblements
Peu fréquent : Etat de mal épileptique, hémiplégie, trouble extrapyramidal, parosmie, anomalie de la démarche, hyperesthésie, trouble sensoriel, coordination anormale Affections oculaires
Fréquent: Hémianopsie, vision floue, trouble de la visione, défaut du champ visuel, diplopie, douleur oculaire
Peu fréquent : Acuité visuelle réduite, sécheresse oculaire Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : Surditéf, vertige, acouphène, douleur à l’oreilleg Peu fréquent : Baisse de l’audition, hyperacousie, otite moyenne
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Affections cardiaques
Peu fréquent : Palpitation Affections vasculaires
Fréquent : Hémorragie, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, hypertension
Peu fréquent : Hémorragie cérébrale, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Pneumonie, dyspnée, sinusite, bronchite, toux, infection des voies aériennes hautes
Peu fréquent : Insuffisance respiratoire†, pneumopathies/pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, congestion nasale Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhée, constipation, nausées, vomissements Fréquent : Stomatite, douleur abdominaleh, dyspepsie, dysphagie Peu fréquent : Distension abdominale, incontinence fécale, troubles
gastro-intestinaux, hémorroïdes, bouche sèche Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : Insuffisance hépatique†, atteinte hépatique, hépatite, cholestase, hyperbilirubinémie Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Rash, alopécie Fréquent : Erythème, sécheresse cutanée, prurit Peu frequent : Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-
Johnson, angioedème, érythème multiforme, érythrodermie, exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, urticaire, exanthème, dermatite, transpiration accrue, pigmentation anormale
Fréquence indéterminée : Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : Myopathie, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Miction fréquente, incontinence urinaire Peu fréquent : Dysurie
Affections des organs de reproduction et du sein
Peu fréquent : Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire, impuissance Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : Fatigue Fréquent : Fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise,
douleur, oedème, oedème périphérique
Peu fréquent : Aggravation de l’état, raideur, œdème de la face, décoloration de la langue, soif, trouble dentaire
Tableau 4. Effets indésirables chez les patients traités avec témozolomide Investigations
Fréquent : Augmentation des enzymes hépatiquesj, perte de poids, prise de poids
Peu fréquent : Augmentation des gamma-glutamyltransférase Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : Lésions radiquesk a Y compris pharyngite, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoques b Y compris gastro-entérite, gastro-entérite virale c Y compris syndrome cushingoïde, syndrome de Cushing d Y compris neuropathie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice périphérique e Y compris déficience visuelle, affections oculaires f Y compris surdité, surdité bilatérale, surdité neurosensorielle, surdité unilatérale g Y compris douleur à l’oreille, gêne au niveau de l’oreille h Y compris douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne abdominale i Y compris oedème périphérique, gonflement périphérique j Y compris augmentation des tests de la fonction hépatique, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques k Y compris lésion radique, lésion radique cutanée † Y compris des cas d’issue fatale
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.
Gliome malin en récidive ou progression
Résultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n’a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’infection.
Genre
Dans une analyse pharmacocinétique de population d’un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de
400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.
Population pédiatrique
TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l’adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n’a pas été établie.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents alkylants, code ATC: L01AX03
Mécanisme d’action
Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.
Efficacité et sécurité clinique
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286). Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/m2) les Jours 1 - 5 de
chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT. Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT. La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.
Le TMZ a été administré comme traitement d’entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57 %) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22 %) dans le bras TMZ + RT.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95 % IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26 % vs 10 %) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ. L’addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)
Les résultats de l’étude n’étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.
Gliome malin en progression ou récidive
Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] ≥ 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67 % avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19 %, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8 %.
Dans l’essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21 % versus 8 %, respectivement – Chi2 : p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60 %) comparé au bras procarbazine (44 %) (Chi2 : p = 0,019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.
Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (Diminution jusqu’à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
Astrocytome anaplasique en récidive
Lors d’un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à 6 mois était de 46 %. La médiane de la SSP était de 5,4 mois. La médiane de la survie globale était de 14,6 mois. Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35 % (13 RC et 43 RP) sur la population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée. La survie sans évènement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44 % avec une médiane de survie sans évènement de 4,6 mois, ce qui était similaire aux résultats de survie sans progression. Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’efficacité étaient similaire. L’obtention d’une réponse radiologique objective ou le maintien d’une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Population pédiatrique
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’adulte.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en son métabolite actif, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5- amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé. Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine. Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4 % et 23 %, respectivement. In vivo, le t1/2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.
Absorption
Après administration orale chez l’adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyens compris entre 0,5 et 1,5 heures). Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’excrétion fécale moyenne de 14 C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0,8 % signe d’une absorption complète.
Distribution
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 %), et par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient ; sur la base de l’ASC du TMZ l’exposition du LCR était approximativement 30 % de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal.
Élimination
La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures. La voie principale d’élimination
du C14 est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10 % de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations spéciales
L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance plasmatique du TMZ est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints d’insuffisance hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.
Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.
5.3Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60 % à 100 % des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des phénomènes toxiques ont été réversibles, à l’exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénérescence appartiennent à l’intervalle de doses létales, et qu’aucun effet semblable n’a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’a pas de signification clinique.
Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique. Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien. Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité. Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’a été observé au cours des études chez le chien. Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement. La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.
Les résultats des tests d’Ames/salmonella et d’aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’existence d’un potentiel mutagène.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
5 mg gélules Contenu de la gélule Lactose Glycolate d’amidon sodique (Type B) Acide tartarique Acide stéarique
Paroi de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171)
Laurylsulfate de sodium
Marquage Laque Propylène glycol Oxyde de fer jaune (E172) Bleu n° 1/laque aluminique de bleu brillant FCF (E133)
20 mg gélules Contenu de la gélule Lactose Glycolate d’amidon sodique (Type B) Acide tartarique Acide stéarique
Paroi de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171) Laurylsulfate de sodium
Marquage Laque Propylène glycol Oxyde de fer jaune (E172)
100 mg gélules Contenu de la gélule Lactose Glycolate d’amidon sodique (Type B) Acide tartarique Acide stéarique
Paroi de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171) Laurylsulfate de sodium
Marquage Laque Propylène glycol Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171)
140 mg gélules Contenu de la gélule Lactose Glycolate d’amidon sodique (Type B) Acide tartarique Acide stéarique
Paroi de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171) Laurylsulfate de sodium
Marquage
Laque Propylène glycol Dioxyde de titane (E171) Bleu n° 1/laque aluminique de bleu brillant FCF (E133)
180 mg gélules Contenu de la gélule Lactose Glycolate d’amidon sodique (Type B) Acide tartarique Acide stéarique
Paroi de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171) Laurylsulfate de sodium
Marquage Laque Propylène glycol Oxyde de fer rouge (E172)
250 mg gélules Contenu de la gélule Lactose Glycolate d’amidon sodique (Type B) Acide tartarique Acide stéarique
Paroi de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171) Laurylsulfate de sodium
Marquage Laque Propylène glycol Oxyde de fer noir (E172)
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium, composée d’un film formé en OPA/Aluminium/PVC et d’une feuille d’aluminium scellée par une laque. Taille de l’emballage : Les plaquettes thermoformées sont conditionnées en boîte de 5 ou 20 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Si une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temozolomide SUN avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.
Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L’ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Pays-Bas
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
5 mg gélules EU/1/11/697/013 (5 gélules en plaquettes thermoformées) EU/1/11/697/014 (20 gélules en plaquettes thermoformées)
20 mg gélules EU/1/11/697/015 (5 gélules en plaquettes thermoformées) EU/1/11/697/016 (20 gélules en plaquettes thermoformées)
100 mg gélules EU/1/11/697/017 (5 gélules en plaquettes thermoformées) EU/1/11/697/018 (20 gélules en plaquettes thermoformées)
140 mg gélules EU/1/11/697/019 (5 gélules en plaquettes thermoformées) EU/1/11/697/020 (20 gélules en plaquettes thermoformées)
180 mg gélules EU/1/11/697/021 (5 gélules en plaquettes thermoformées) EU/1/11/697/022 (20 gélules en plaquettes thermoformées)
250 mg gélules EU/1/11/697/023 (5 gélules en plaquettes thermoformées) EU/1/11/697/024 (20 gélules en plaquettes thermoformées)
9DATE DE PRÈMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 13 juillet 2011 Date de dernier renouvellement: 21 avril 2016
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.