1Dénomination du médicament
Kesimpta 20 mg solution injectable en seringue préremplie Kesimpta 20 mg solution injectable en stylo prérempli
2Composition qualitative et quantitative
Kesimpta 20 mg solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 20 mg d’ofatumumab dans 0,4 ml de solution (50 mg/ml).
Kesimpta 20 mg solution injectable en stylo prérempli
Chaque stylo prérempli contient 20 mg d’ofatumumab dans 0,4 ml de solution (50 mg/ml).
L’ofatumumab est un anticorps monoclonal entièrement humain produit à partir d’une lignée de cellules murines (NS0) par la technologie de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable (injection) Solution injectable (injection) en stylo prérempli (stylo Sensoready)
La solution est limpide à légèrement opalescente, et incolore à légèrement jaune-brunâtre.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Kesimpta est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes actives de sclérose en plaques récurrente (SEP-R) définies par des paramètres cliniques ou d’imagerie (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la gestion des maladies en Neurologie.
Posologie
La dose recommandée d’ofatumumab est de 20 mg par injection sous-cutanée avec :
- une dose initiale aux semaines 0, 1 et 2, suivie d’une
- dose mensuelle à partir de la semaine 4.
Oubli de dose En cas d’oubli d’une injection, elle doit être administrée dès que possible sans attendre la prochaine dose prévue. Les doses suivantes doivent être administrées aux intervalles recommandés.
Populations particulières Adultes de plus de 55 ans Aucune étude n’a été conduite chez des patients atteints de SEP âgés de plus de 55 ans. Sur la base des données limitées disponibles, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 55 ans (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Il est peu probable qu’une modification de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique Il est peu probable qu’une modification de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Kesimpta chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Ce médicament est destiné à être injecté par le patient lui-même en injection sous-cutanée.
Les sites habituels des injections sous-cutanées sont l’abdomen, la cuisse et la partie supérieure externe du bras.
La première injection doit être effectuée sous la supervision d’un professionnel de santé (voir rubrique 4.4).
Des instructions détaillées concernant l’administration sont fournies dans la notice.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Patients présentant un déficit immunitaire sévère (voir rubrique 4.4). Infection active sévère jusqu’à sa résolution (voir rubrique 4.4). Affection maligne évolutive connue.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions systémiques liées à l’injection
Les patients doivent être informés que les réactions systémiques liées à l’injection (RSLIs) peuvent survenir, généralement dans les 24 heures suivant l’injection et principalement après la première injection (voir rubrique 4.8). Les symptômes les plus fréquemment observés dans les études cliniques SEP-R comprenaient fièvre, céphalées, myalgie, frissons, fatigue, nausées et vomissements et étaient principalement (99,8%) de sévérité légère à modérée. Aucune RSLI mettant en jeu le pronostic vital n’a été rapportée dans les études cliniques SEP-R (voir rubrique 4.8).
D’autres réactions systémiques liées à l’injection (RSLIs) ont été rapportées après la commercialisation qui comprenaient : éruption cutanée, urticaire, dyspnée et d’angioœdème (par exemple, gonflement de la langue, pharynx ou larynx) ainsi que de rares cas d’anaphylaxie. Bien que certains cas aient été graves et aient entraîné l’arrêt de traitement de l’ofatumumab, d’autres cas graves ont également été rapportés chez des patients ayant pu poursuivre leur traitement par l’ofatumumab sans autre incident.
Certains symptômes de réactions systémiques liées à l’injection (RSLIs) ne peuvent être cliniquement différenciés d’une réaction d’hypersensibilité aiguë de type 1 (à médiation IgE). Une réaction
d’hypersensibilité peut se manifester lors de n’importe quelle injection, bien qu’elle ne se manifeste généralement pas lors de la première injection. Pour les injections suivantes, des symptômes plus graves que ceux précédemment observés, ou des nouveaux symptômes graves, doivent inciter à envisager une réaction d’hypersensibilité potentielle. Les patients présentant une hypersensibilité à médiation IgE connue à l’ofatumumab ne doivent pas être traités par l’ofatumumab (voir rubrique 4.3).
Seul un bénéfice limité de la prémédication par corticoïdes a été observé dans les études cliniques dans la SEP-R. Les réactions liées à l’injection, si elles surviennent, peuvent être prises en charge par un traitement symptomatique. Par conséquent, l’utilisation d’une prémédication n’est pas nécessaire.
La première injection doit être effectuée sous la supervision d’un professionnel de santé qualifié (voir rubrique 4.2).
Réactions locales au site d’injection
Les symptômes de réaction locale au site d’injection observés dans les études cliniques ont inclus un érythème, un œdème, un prurit et des douleurs (voir rubrique 4.8).
Infections
Il est recommandé d’évaluer l’état immunitaire du patient avant de débuter le traitement.
Sur la base de son mode d’action et de l’expérience clinique disponible, l’ofatumumab peut être associé à un risque accru d’infections (voir rubrique 4.8).
L’administration doit être retardée chez les patients présentant une infection active jusqu’à la résolution de l’infection.
L’ofatumumab ne doit pas être administré aux patients présentant un déficit immunitaire sévère (par exemple une neutropénie ou une lymphopénie importante).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Des infections par le virus de John Cunningham (JC) se traduisant par une LEMP ont été observées chez des patients traités par des anticorps anti-CD20, par d’autres traitements de la SEP et par de l’ofatumumab à des doses nettement plus élevées dans des indications oncologiques. Les médecins doivent être vigilants en cas d’antécédents médicaux de LEMP et vis-à-vis d’éventuels symptômes cliniques ou d’observations par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) pouvant évoquer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par ofatumumab doit être interrompu jusqu’à ce que la LEMP soit exclue.
Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) Une réactivation du VHB est survenue chez des patients traités par des anticorps anti-CD20, ce qui a entraîné dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.
Les patients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités par ofatumumab. Un dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l’instauration du traitement. Le dépistage doit au minimum inclure la recherche de l’antigène de surface du VHB (Ag HBs) et l’anticorps dirigé contre l’antigène de la nucléocapside du VHB (Ac anti-HBc). Ces tests peuvent être complétés par d’autres marqueurs appropriés conformément aux recommandations locales. Les patients présentant une sérologie positive pour l’hépatite B (Ag HBs ou Ac anti-HBc) doivent consulter un médecin spécialiste en hépatologie avant le début du traitement et doivent être surveillés et pris en charge selon les recommandations médicales locales afin de prévenir une réactivation de l’hépatite B.
Traitement des patients présentant un déficit immunitaire sévère
Les patients présentant un déficit immunitaire sévère ne doivent pas être traités avant résolution du déficit immunitaire (voir rubrique 4.3).
Il n’est pas recommandé d’utiliser d’autres immunosuppresseurs en même temps que l’ofatumumab, à l’exception des corticoïdes pour le traitement symptomatique des poussées.
Vaccinations
Tous les vaccins doivent être administrés conformément aux recommandations vaccinales au moins 4 semaines avant l’instauration du traitement par ofatumumab pour les vaccins vivants ou vivants atténués et, si possible, au moins 2 semaines avant l’instauration du traitement par ofatumumab pour les vaccins inactivés.
L’ofatumumab peut interférer avec l’efficacité des vaccins inactivés.
La sécurité de l’immunisation par des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par ofatumumab n’a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins vivants ou vivants atténués n’est pas recommandée au cours du traitement et après son arrêt jusqu’à la repopulation en lymphocytes B (voir rubrique 4.5). Le délai médian de repopulation des lymphocytes B à la limite inférieure de la normale (LIN, définie comme 40 cellules/µl) ou à la valeur initiale est de 24,6 semaines après l’arrêt du traitement selon les données des études de phase III (voir rubrique 5.1).
Vaccination des nourrissons nés de mères traitées par ofatumumab durant la grossesse Chez les nourrissons nés de mères traitées par ofatumumab pendant la grossesse, les vaccins vivants ou vivants atténués ne doivent pas être administrés avant d’avoir vérifié que le nombre de lymphocytes B se situe dans les limites de la normale. La déplétion en lymphocytes B chez ces nourrissons peut accroître les risques associés aux vaccins vivants ou vivants atténués.
Les vaccins inactivés peuvent être administrés si nécessaire avant d’avoir vérifié que le nombre de lymphocytes B se situe dans les limites de la normale, toutefois l’évaluation des réponses immunitaires vaccinales comprenant la consultation d’un spécialiste qualifié doit être envisagée afin de déterminer si une réponse immunitaire protectrice s’est développée (voir rubrique 4.6).
Excipients à effet notoire
Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Polysorbates Ce médicament contient 0,08 mg de polysorbate 80 par dose. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée, car aucune interaction médicamenteuse n’est attendue par l’intermédiaire des enzymes du cytochrome P450, d’autres enzymes métabolisantes ou transporteurs.
Vaccinations
La sécurité et la capacité de générer une réponse à une primovaccination ou à un rappel par des vaccins vivants, vivants atténués ou inactivés au cours du traitement par ofatumumab n’ont pas été étudiées. La réponse à la vaccination peut être altérée lorsque la quantité de lymphocytes B est diminuée. Il est recommandé aux patients de terminer leurs vaccinations avant le début du traitement par ofatumumab (voir rubrique 4.4).
Autres traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le risque d’effets additifs sur le système immunitaire doit être pris en compte lors de l’administration concomitante de traitements immunosuppresseurs et d’ofatumumab.
Lors de l’instauration d’un traitement par ofatumumab après d’autres immunosuppresseurs ayant des effets immunitaires prolongés ou lors de l’instauration d’autres immunosuppresseurs ayant des effets immunitaires prolongés après un traitement par ofatumumab, la durée et le mode d’action de ces médicaments doivent être pris en compte en raison de leurs effets immunosuppresseurs additifs potentiels (voir rubrique 5.1).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (méthodes associées à des taux de grossesse inférieurs à 1 %) pendant le traitement par Kesimpta et durant les 2 mois qui suivent la dernière administration de Kesimpta.
Grossesse
Les données sur l’utilisation de l’ofatumumab chez la femme enceinte sont limitées. Sur la base des résultats des études menées chez l’animal, l’ofatumumab peut traverser la barrière placentaire et provoquer une déplétion en lymphocytes B chez le fœtus (voir rubrique 5.3). Il n’a pas été observé de tératogénicité après l’administration intraveineuse d’ofatumumab à des guenons gravides au cours de l’organogenèse.
Une déplétion transitoire en lymphocytes B périphériques et une lymphopénie ont été rapportées chez des nourrissons nés de mères exposées à d’autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse. La durée potentielle de la déplétion en lymphocytes B chez les nourrissons exposés in utero à l’ofatumumab et l’impact de la déplétion en lymphocytes B sur la sécurité et l’efficacité des vaccins, ne sont pas connus (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Le traitement par ofatumumab doit être évité pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Afin d’aider à déterminer les effets de l’ofatumumab chez les femmes enceintes, les professionnels de santé sont invités à déclarer au représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché tous les cas de grossesse et toutes les complications qui se produisent pendant le traitement et jusqu’à 2 mois après la dernière dose d’ofatumumab, de manière à permettre le suivi de ces patientes par le biais du programme de surveillance renforcée des grossesses (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme, PRIM). De plus, tous les événements indésirables liés à la grossesse doivent être déclarés via le système national de déclaration décrit en Annexe V.
Allaitement
Les données sur l’utilisation de l’ofatumumab chez la femme durant l’allaitement sont limitées. Il n’existe aucune donnée sur les effets de l’ofatumumab sur la production de lait. L’excrétion des anticorps IgG dans le lait maternel se produit dans les premiers jours après la naissance, et leur concentration décroit rapidement par la suite. Les données publiées suggèrent que les anticorps présents dans le lait maternel ne passent pas en quantités significatives dans la circulation sanguine des nouveau-nés et des nourrissons.
Une étude observationnelle a rapporté que la concentration d’ofatumumab dans le lait maternel des femmes allaitantes sous traitement était généralement faible, avec une Cavg et Cmax inférieures à 0,02 μg/ml.
Dans cette même étude observationnelle, cinq nourrissons pour lesquels des données sur les lymphocytes B étaient disponibles présentaient des taux normaux. Huit nourrissons ont reçu des vaccins vivants pendant ou après l'exposition au cours de l'allaitement, sans complication. Les nourrissons (jusqu’à l’âge de 24 mois) n'ont présenté aucune anomalie en matière d'infections, d'utilisation d'antibiotiques, d'hospitalisations ou de retards de développement.
Par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu dans les premiers jours après la naissance. Après cela, l’ofatumumab peut être utilisé pendant l’allaitement en cas de besoin clinique. Cependant, si la patiente a été traitée par l’ofatumumab jusqu’aux derniers mois de sa grossesse, l’allaitement peut débuter immédiatement après la naissance.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de l’ofatumumab sur la fertilité humaine.
Les données précliniques sur les paramètres de fertilité chez le singe mâle et femelle n’ont pas révélé de risques potentiels pour l’être humain.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Kesimpta n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus importants et les plus fréquemment rapportés sont les infections des voies respiratoires supérieures (39,4 %), les réactions systémiques liées à l’injection (20,6 %), les réactions locales au site d’injection (10,9 %) et les infections des voies urinaires (11,9 %) (voir rubrique 4.4 et la sous-rubrique ci-dessous « Description d’effets indésirables sélectionnés » pour plus de détails).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’ofatumumab dans les études cliniques pivots menées dans la SEP-R et après la commercialisation sont présentés par classe de systèmes d’organes (classification MedDRA) dans le Tableau 1. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 Tableau des effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent Infections des voies respiratoires supérieures1 Infections des voies urinaires2
Fréquent Herpès buccal Affections du système immunitaire
Fréquence Réactions d’hypersensibilité3 indéterminée Affections gastro-intestinales
Fréquent Nausées, vomissements4 Affections hépatobiliaires
Fréquent Augmentation des enzymes hépatiques5 Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent Réactions au site d’injection (locales) Investigations
Fréquent Déficit en immunoglobuline M sanguine Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquent Réactions liées à l’injection (systémiques) 1 Un regroupement des termes préférentiels (preferred terms, PT) suivants a été retenu pour la détermination de la fréquence de cet effet indésirable : rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, sinusite, pharyngite, rhinite, infection virale des voies respiratoires supérieures, angine, sinusite aiguë, pharyngoamygdalite, laryngite, pharyngite streptococcique, rhinite virale, sinusite bactérienne, angine bactérienne, pharyngite virale, angine virale, sinusite chronique, herpès nasal, trachéite. 2 Un regroupement des termes préférentiels suivants a été retenu pour la détermination de la fréquence de cet effet indésirable : infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires par colibacille, bactériurie asymptomatique, bactériurie. 3 Rapportées après la commercialisation (voir rubrique 4.4). 4 Des nausées et des vomissements ont été rapportés en association avec des réactions systémiques liées à l’injection (voir ci-dessous et rubrique 4.4). 5 Un regroupement des termes préférentiels a été pris en compte pour déterminer la fréquence des effets indésirables et comprend les suivants : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des transaminases, augmentation des tests de la fonction hépatique, anomalie de la fonction hépatique, test hépatique anormal.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Infections Dans les études cliniques de phase III dans la SEP-R, le taux global d’infections et d’infections graves chez les patients traités par ofatumumab était similaire à celui des patients traités par tériflunomide (respectivement 51,6 % vs 52,7 %, et 2,5 % vs 1,8 %). Deux patients (0,2%) ont arrêté et 11 patients (1,2%) ont temporairement interrompu le traitement de l’étude en raison d’une infection grave.
Infections des voies respiratoires supérieures Dans ces études, 39,4 % des patients traités par l’ofatumumab ont présenté des infections des voies respiratoires supérieures contre 37,8 % des patients traités par le tériflunomide. Les infections ont été principalement légères à modérées et ont pour la plupart consisté en rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures et grippe.
Réactions systémiques liées à l’injection Dans les études cliniques de phase III dans la SEP-R, des RSLIs ont été rapportées chez 20,6 % des patients traités par l’ofatumumab.
L’incidence des RSLIs a été plus élevée lors de la première injection (14,4 %), et a diminué de manière significative lors des injections suivantes (4,4 % avec la deuxième, <3 % avec la troisième). Les RSLIs ont été pour la plupart (99,8 %) de sévérité légère à modérée. Deux patients (0,2 %) atteints de SEP traités par l’ofatumumab ont rapporté des réactions graves liées à l’injection mais ne mettant
pas en jeu le pronostic vital. Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥2 %) comprenaient : fièvre, céphalée, myalgie, frissons et fatigue. Les autres symptômes rapportés comprenaient des nausées (1,7 %) et des vomissements (0,6 %).
Réactions locales au site d’injection Dans les études cliniques de phase III dans la SEP-R, des réactions locales au site d’injection ont été rapportées chez 10,9 % des patients traités par l’ofatumumab.
Les réactions locales au site d’injection ont été très fréquentes. Elles ont toutes été légères à modérées et non graves. Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥2 %) comprenaient : érythème, douleur, prurit et œdème.
Anomalies biologiques Immunoglobulines Au cours des études cliniques de phase III dans la SEP-R, une diminution de la valeur moyenne des immunoglobulines M (IgM) (diminution de 30,9% après 48 semaines et de 38,8% après 96 semaines) a été observée et aucune association avec un risque d’infections, y compris d’infections graves, n’a été mise en évidence.
Chez 14,3 % des patients, le traitement par l’ofatumumab a entraîné une diminution des IgM qui ont atteint une valeur inférieure à 0,34 g/l.
L’ofatumumab a été associé à une diminution transitoire de 4,3 % des taux moyens d’immunoglobulines G (IgG) après 48 semaines de traitement mais à une augmentation de 2,2 % après 96 semaines.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9Surdosage
Des doses allant jusqu’à 700 mg ont été administrées dans les études cliniques chez des patients atteints de SEP sans toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme d’effet indésirable chez le patient et d’instaurer un traitement symptomatique approprié si nécessaire.
L’ofatumumab a été précédemment utilisé dans l’indication de leucémie lymphoïde chronique (LLC), à des doses allant jusqu’à 2 000 mg administrées par perfusion intraveineuse. L’ofatumumab administré par injection sous-cutanée n’a pas été évalué ni autorisé dans cette indication. Il ne doit pas être utilisé dans des indications oncologiques.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG12
Mécanisme d’action
L’ofatumumab est un anticorps monoclonal anti-CD20 entièrement humain (immunoglobuline G1, IgG1). L’antigène CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire exprimée sur les lymphocytes B du stade de pré-lymphocyte B au stade de lymphocyte B mature. L’antigène CD20 est également exprimé sur une petite fraction des lymphocytes T activés. L’administration de l’ofatumumab par voie
sous-cutanée et sa libération/absorption ultérieure par les tissus permettent une interaction progressive avec les lymphocytes B.
La liaison de l’ofatumumab à CD20 induit la lyse des lymphocytes B CD20+ principalement par cytotoxicité dépendante du complément et, dans une moindre mesure, par cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps. L’ofatumumab a également démontré sa capacité à provoquer la lyse cellulaire à la fois dans les cellules à expression élevée et dans les cellules à expression basse de CD20. La quantité de lymphocytes T exprimant CD20 est également diminuée par l’ofatumumab.
Effets pharmacodynamiques
Déplétion en lymphocytes B Dans les études cliniques dans la SEP-R l’administration d’ofatumumab 20 mg toutes les 4 semaines, après un schéma posologique initial de 20 mg aux jours 1, 7 et 14, a entraîné une réduction rapide et prolongée des lymphocytes B jusqu’au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN : définie comme 40 cellules/µl) dès 2 semaines après l’instauration du traitement. Avant le début de la phase d’entretien à partir de la semaine 4, des nombres totaux de lymphocytes B <10 cellules/µl ont été atteints chez 94 % des patients, augmentant à 98 % des patients à la semaine 12, et se sont maintenus jusqu’à 120 semaines (c’est-à-dire pendant toute la durée du traitement à l’étude).
Repopulation en lymphocytes B Les données des études cliniques de phase III dans la SEP-R indiquent un délai médian de repopulation en lymphocytes B ou de retour au nombre à l’inclusion de 24,6 semaines après l’arrêt du traitement. La modélisation PK des lymphocytes B et la simulation pour la repopulation en lymphocytes B corroborent ces données, prédisant un délai médian de retour des lymphocytes B à la LIN de 23 semaines après l’arrêt du traitement.
Immunogénicité Dans les études de phase III dans la SEP-R, l’incidence globale des anticorps anti-médicament (anti- drug antibodies, ADA) apparus sous traitement a été de 0,2% (2 patients sur 914 traités par l’ofatumumab). Aucun patient avec des ADA potentialisant ou neutralisant le traitement n’a été identifié. L’impact observé de titres positifs d’ADA sur la PK, le profil de sécurité ou la cinétique des lymphocytes B ne peut être évalué compte tenu de la faible incidence des ADA associés à l’ofatumumab.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’ofatumumab ont été évaluées dans deux études pivots de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus un comparateur actif, avec des schémas d’étude identiques (Étude 1 [ASCLEPIOS I] et Étude 2 [ASCLEPIOS II]). Dans ces études les patients présentaient des formes récurrentes de SEP (SEP-R), étaient âgés de 18 à 55 ans, avaient un score de handicap à la sélection avec l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale,) compris entre 0 et 5,5 et avaient présenté au moins une poussée documentée au cours de l’année précédente ou deux poussées au cours des deux années précédentes ou une IRM avec gadolinium (Gd) positive au cours de l’année précédente. Il a été inclus à la fois des patients nouvellement diagnostiqués et des patients en relais de leur traitement actuel.
Dans les deux études, respectivement 927 et 955 patients atteints de SEP-R ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir soit des injections sous-cutanées d’ofatumumab 20 mg toutes les 4 semaines à partir de la semaine 4 après un schéma posologique initial de trois doses hebdomadaires de 20 mg au cours de 14 premiers jours (aux jours 1, 7 et 14), soit des gélules de tériflunomide 14 mg par voie orale une fois par jour. Les patients ont également reçu un placebo correspondant à l’autre traitement afin de garantir l’aveugle (étude en double aveugle).
La durée du traitement pour chaque patient a été variable selon le moment où les critères de fin de l’étude étaient atteints. Sur les deux études, la durée médiane du traitement a été de 85 semaines,
33,0 % des patients du groupe ofatumumab comparé à 23,2 % des patients du groupe tériflunomide ont été traités pendant plus de 96 semaines.
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de traitement et entre les deux études (voir Tableau 2). L’âge moyen était de 38 ans, la durée moyenne de la maladie était de 8,2 ans depuis l’apparition du premier symptôme, et le score EDSS moyen était de 2,9 ; 40 % des patients étaient naïfs de traitement de fond antérieur et 40 % avaient des lésions en T1 rehaussées par le gadolinium (Gd) à l’IRM d’inclusion.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité des deux études était le taux annualisé de poussées (TAP) confirmées sur la base du score EDSS. Les principaux critères d’évaluation secondaires de l’efficacité incluaient le délai d’apparition d’une progression du handicap à l’EDSS (confirmée à 3 et 6 mois), définie comme une augmentation du score EDSS de ≥1,5, ≥1, ou ≥0,5 chez les patients avec un score EDSS à l’inclusion de respectivement 0, 1 à 5 ou ≥5,5. Les autres principaux critères d’évaluation secondaires incluaient le nombre de lésions en T1 rehaussées par le Gd à l’IRM, le taux annualisé de lésions en T2 nouvelles ou élargies et la concentration sanguine des neurofilaments à chaîne légère (NfL). Les principaux critères d’évaluation secondaires liés au handicap ont été évalués dans une méta-analyse des données combinées de l’étude 1 et de l’étude 2 ASCLEPIOS, comme défini dans les protocoles d’étude.
Tableau 2 Caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion
Caractéristiques Étude 1 Étude 2
(ASCLEPIOS I) (ASCLEPIOS II)
Ofatumumab Teriflunomide Ofatumumab Teriflunomide
(N = 465) (N = 462) (N = 481) (N = 474)
Âge (moyenne ± écart type ; ans) 39 ± 9 38 ± 9 38 ± 9 38 ± 9
Sexe (femmes ; %) 68,4 68,6 66,3 67,3
Durée de la SEP depuis le diagnostic 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,10
(moyenne/médiane ; ans)
Précédemment traités par DMT (%) 58,9 60,6 59,5 61,8 Nombre de poussées au cours des 1,2 1,3 1,3 1,3
12 derniers mois
Score EDSS (moyenne/médiane) 2,97 / 3,00 2,94 / 3,00 2,90 / 3,00 2,86 / 2,50 Volume total moyen des lésions en T2 13,2 13,1 14,3 12,0
(cm3)
Patients avec des lésions T1 Gd+ (%) 37,4 36,6 43,9 38,6 Nombre de lésions T1 Gd+ (moyenne) 1,7 1,2 1,6 1,5
Les résultats d’efficacité pour les deux études sont résumés dans le Tableau 3, la Figure 1 et la Figure 2.
Dans les deux études de phase III, l’ofatumumab comparé au tériflunomide a démontré une réduction significative du taux annualisé de poussées de respectivement 50,5 % et 58,4 %.
La méta-analyse pré-spécifiée des données combinées a montré que l’ofatumumab comparé au tériflunomide réduisait de manière significative le risque de progression du handicap confirmée (confirmed disability progression, CDP) à 3 mois de 34,3 % et le risque de CDP à 6 mois de 32,4 % (voir Figure 1).
L’ofatumumab comparé au tériflunomide a réduit de manière significative le nombre de lésions en T1 rehaussées par le Gd de 95,9 % et le taux de lésions en T2 nouvelles ou élargies de 83,5 % (les valeurs représentent les réductions moyennes pour les études combinées).
L’ofatumumab comparé au tériflunomide a réduit de manière significative les concentrations des NfL dès la première évaluation à 3 mois (voir Tableau 3 et Figure 2).
Un effet similaire de l'ofatumumab sur les principaux résultats d'efficacité par rapport au tériflunomide a été observé dans les deux études de phase III dans des sous-groupes exploratoires définis par le sexe, l'âge, le poids corporel, un traitement antérieur non stéroïdien de la SEP, l'invalidité initiale et l'activité de la maladie.
Tableau 3 Présentation des principaux résultats des études de phase III dans la SEP-R
Critères d’évaluation Étude 1 Étude 2
(ASCLEPIOS I) (ASCLEPIOS II)
Ofatumumab Tériflunomide Ofatumumab Tériflunomide
20 mg 14 mg 20 mg 14 mg
(n = 465) (n = 462) (n = 481) (n = 474)
Critères d’évaluation basés sur les études séparées Taux annualisé de poussées (TAP)
0,11 0,22 0,10 0,25 (critère d’évaluation principal)1
Réduction du taux 50,5 % (p <0,001) 58,4 % (p <0,001) Nombre moyen de lésions T1
0,0115 0,4555 0,0317 0,5172 rehaussées par le Gd à l’IRM
Réduction relative 97,5 % (p <0,001) 93,9 % (p <0,001) Nombre de lésions en T2 nouvelles
0,72 4,00 0,64 4,16 ou élargies par an
Réduction relative 81,9 % (p <0,001) 84,6 % (p <0,001)
NfL à 3 mois (pg/ml) 8,80 9,41 8,92 10,02
Réduction relative 7% (p=0,011) 11% (p<0,001)
Critères d’évaluation basés sur les méta-analyses pré-spécifiées Proportion de patients avec une
progression du handicap confirmée à 10,9 % ofatumumab contre 15,0 % tériflunomide 3 mois2
Réduction du risque 34,3 % (p = 0,003) Proportion de patients avec une
progression du handicap confirmée à 8,1 % ofatumumab contre 12,0 % tériflunomide 6 mois2
Réduction du risque 32,4 % (p = 0,012) 1 Poussées confirmées (associées à une variation cliniquement pertinente du score EDSS). 2 Estimations de Kaplan-Meier au mois 24. Les CDP à 3 et 6 mois ont été évaluées sur la base d’une analyse planifiée de manière prospective des données combinées des deux études de phase III et définies comme une augmentation cliniquement significative du score EDSS maintenue pendant au moins 3 ou 6 mois, respectivement. Une augmentation cliniquement significative du score EDSS est définie comme une augmentation d’au moins 1,5 point si le score EDSS à l’inclusion était de 0, une augmentation d’au moins 1,0 point si le score EDSS à l’inclusion était compris entre 1,0 et 5,0 points, et une augmentation d’au moins 0,5 point si le score EDSS à l’inclusion était d’au moins 5,5 points ou plus.
Figure 1 Délai d’apparition de la première CDP durant les 3 premiers mois de traitement (Étude 1 et Étude 2 ASCLEPIOS combinées, population totale analysée)
24 22
Estimation de Kaplan-Meier du taux 20 18
16 15,0 %1
14
12 10,9 %1
d’événements cumulé (%) 10 8
6 Réduction du risque : 34,3 %, p = 0,003
4 Tériflunomide (N = 932)
2 Ofatumumab (N = 944)
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Mois de l’étude Nombre de patients à risque
Ofatumumab 944 908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0 Tériflunomide 932 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0
1 Les chiffres montrés sur les courbes représentent les estimations de Kaplan-Meier du risque de survenue de l’événement à 24 mois (marqué par la ligne pointillée verticale).
Figure 2 Concentrations sanguines des NfL en fonction du traitement (Étude 1 et Étude 2 ASCLEPIOS combinées, population totale analysée)
12
Concentration moyenne géométrique des NfL (pg/ml) 11
10
9
8
7
6
5
4
3 Ofatumumab 2 Tériflunomide 1
0
0 3 12 24 Temps (mois) Les courbes représentent les moyennes géométriques ajustées à chaque point dans le temps avec un IC à 95%, selon un modèle à mesures répétées. Les moyennes géométriques à l’inclusion sont dérivées en exponentialisant la moyenne arithmétique des logarithmes naturels des valeurs brutes des concentrations sanguines des NfL.
Dans les études de phase III, les proportions de patients avec des événements indésirables (EI) (83,6 % contre 84,2 %) et des EI entraînant l’arrêt du traitement (5,7 % contre 5,2 %) ont été similaires dans les groupes ofatumumab et tériflunomide.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Kesimpta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l’administration sous-cutanée, l’ofatumumab a un profil de libération/absorption prolongée (Tmax de 4,3 jours) et est principalement absorbé par le système lymphatique.
Une dose sous-cutanée mensuelle de 20 mg conduit à une ASCtau moyenne de 483 µg*h/ml et une Cmax moyenne de 1.43 µg/ml à l’état d’équilibre.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre a été estimé à 5,42 litres après l’administration sous- cutanée répétée d’ofatumumab à une dose de 20 mg.
Biotransformation
L’ofatumumab est une protéine dont le métabolisme attendu est la dégradation en petits peptides et acides aminés par des enzymes protéolytiques ubiquitaires.
Élimination
L’ofatumumab est éliminé de deux façons : soit par une voie influencée par la cible qui correspond à une liaison aux cellules B, soit par une voie indépendante de la cible, influencée par une endocytose non spécifique suivie d’un catabolisme intracellulaire, comme avec les autres IgG. Les cellules B présentes à l’inclusion entraînent une clairance de l’ofatumumab influencée par la cible plus importante au début du traitement. L’administration d’ofatumumab entraîne une déplétion importante en lymphocytes B donnant lieu à une clairance globale réduite.
La demi-vie à l’état d’équilibre a été estimée à environ 11 jours après l’administration sous-cutanée répétée d’ofatumumab à une dose de 20 mg.
Linéarité/non-linéarité
L’ofatumumab avait un profil pharmacocinétique non linéaire du fait de la diminution de sa clairance au cours du temps.
Populations particulières
Adultes de plus de 55 ans Il n’y a pas d’étude dédiée à la pharmacocinétique de l’ofatumumab chez les patients âgés de plus de 55 ans car l’expérience clinique est limitée (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique Aucune étude n’a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique de l’ofatumumab chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Sexe L’analyse de population d’une étude croisée a montré que le sexe n’a qu’un effet modeste (12 %) sur le volume central de distribution de l’ofatumumab avec des valeurs de Cmax et d’ASC plus élevées chez les patients de sexe féminin (48 % des patients de cette analyse étaient de sexe masculin et 52 % de sexe féminin) ; ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs, et par conséquent aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Poids corporel Sur la base des résultats d'une analyse croisée de la population, le poids corporel a été identifié comme une covariable de l'exposition (Cmax et ASC) à l'ofatumumab chez les patients atteints de SEP-R. Cependant, le poids corporel n'a pas affecté les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques, et par conséquent un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
Insuffisance rénale Aucune étude spécifique n’a été menée avec l’ofatumumab chez des patients ayant une insuffisance rénale.
Des patients atteints d’insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques. Aucune information de pharmacocinétique n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère. Toutefois, comme l’ofatumumab n’est pas éliminé par voie urinaire, les patients ayant une insuffisance rénale ne devraient pas avoir besoin d’adaptation posologique.
Insuffisance hépatique Aucune étude n’a été menée avec l’ofatumumab chez des patients ayant une insuffisance hépatique.
Étant donné que le métabolisme hépatique des anticorps monoclonaux tels que l’ofatumumab est négligeable, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur sa pharmacocinétique. Les patients ayant une insuffisance hépatique ne devraient donc pas avoir besoin d’adaptation posologique.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée incluant des critères d’évaluation de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Aucune étude de cancérogénicité ou de mutagénicité n’a été réalisée avec l’ofatumumab. En tant qu’anticorps, l’ofatumumab ne devrait pas interagir directement avec l’ADN.
Les études sur le développement embryofœtal (embryo-foetal development, EFD) et sur le développement pré/postnatal renforcé (enhanced pre/post-natal development, ePPND) chez le singe ont montré que l’exposition à l’ofatumumab administré par voie intraveineuse durant la gestation n’a engendré ni toxicité maternelle, ni tératogénicité, ni aucun effet toxique sur le développement embryofœtal et pré/postnatal.
Dans ces études, l’ofatumumab a été détecté dans le sang des fœtus et des nourrissons, confirmant le transfert placentaire et la persistance postnatale de l’exposition fœtale à l’ofatumumab (demi-vie prolongée de l’anticorps monoclonal). L’exposition à l’ofatumumab durant la gestation a entraîné la déplétion attendue en lymphocytes B CD20+ chez les mères et leurs fœtus et nourrissons ainsi qu’une réduction du poids des rates (sans corrélation histologique) chez les fœtus et, à fortes doses, une diminution de la réponse immunitaire humorale à une hémocyanine KLH (keyhole limpet haemocyanin) chez les nourrissons. Toutes ces modifications sont réversibles pendant les 6 mois suivant la naissance. Chez les nourrissons, une mortalité postnatale précoce a été observée à une dose 160 fois supérieure à la dose thérapeutique (sur la base de l’ASC), probablement due à des infections potentielles secondaires à l’immunomodulation. La dose sans effet toxique observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) liée à l’activité pharmacologique de l’ofatumumab chez les nourrissons de l’étude ePPND se traduit par une marge de sécurité sur la base de l’ASC d’au moins 22
lorsque l’exposition maternelle à la NOAEL est comparée à l’exposition humaine à la dose thérapeutique de 20 mg par mois.
Dans une étude dédiée à la fertilité chez le singe, les paramètres de fertilité chez les mâles et les femelles n’ont pas été affectés.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
L-arginine Acétate de sodium trihydraté Chlorure de sodium Polysorbate 80 (E 433) Édétate de disodium dihydraté Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.4Précautions particulières de conservation
Kesimpta 20 mg solution injectable en seringue préremplie
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Si nécessaire, Kesimpta peut être conservé hors du réfrigérateur à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) durant une période unique de 7 jours maximum. S'il n'est pas utilisé pendant cette période, Kesimpta peut alors être remis au réfrigérateur pour une durée maximale de 7 jours. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Kesimpta 20 mg solution injectable en stylo prérempli
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Si nécessaire, Kesimpta peut être conservé hors du réfrigérateur à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) durant une période unique de 7 jours maximum. S'il n'est pas utilisé pendant cette période, Kesimpta peut alors être remis au réfrigérateur pour une durée maximale de 7 jours. Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Kesimpta 20 mg solution injectable en seringue préremplie
Kesimpta se présente dans une seringue en verre à usage unique, munie d’une aiguille en acier inoxydable, d’un bouchon-piston et d’un protège-aiguille rigide. La seringue est assemblée avec une tige de piston et un dispositif de protection de l’aiguille.
Kesimpta est disponible en conditionnements unitaires contenant 1 seringue préremplie et en conditionnements multiples contenant 3 (3 boîtes de 1) seringues préremplies.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Kesimpta 20 mg solution injectable en stylo prérempli
Kesimpta se présente dans une seringue en verre à usage unique, munie d’une aiguille en acier inoxydable, d’un bouchon-piston et d’un protège-aiguille rigide. La seringue est assemblée dans un auto-injecteur.
Kesimpta est disponible en conditionnements unitaires contenant 1 stylo prérempli et en conditionnements multiples contenant 3 (3 boîtes de 1) stylos préremplis.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour la manipulation de la seringue préremplie
Avant l’injection, la seringue préremplie doit être sortie du réfrigérateur pendant environ 15 à 30 minutes afin de l’amener à température ambiante. La seringue préremplie doit être conservée dans l’emballage d’origine jusqu’au moment de l’utilisation, et le protège-aiguille doit être retiré juste avant la réalisation de l’injection. Avant l’utilisation, la solution doit être inspectée visuellement au travers de la fenêtre d’affichage. La seringue préremplie ne doit pas être utilisée si le liquide présente des particules visibles ou un aspect trouble.
Des instructions détaillées concernant l’administration sont fournies dans la notice.
Instructions pour la manipulation du stylo prérempli
Avant l’injection, le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur pendant environ 15 à 30 minutes afin de l’amener à température ambiante. Le stylo prérempli doit être conservé dans l’emballage d’origine jusqu’au moment de l’utilisation, et le capuchon doit être retiré juste avant la réalisation de l’injection. Avant l’utilisation, la solution doit être inspectée visuellement au travers de la fenêtre d’affichage. Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé si le liquide présente des particules visibles ou un aspect trouble.
Des instructions détaillées concernant l’administration sont fournies dans la notice.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 mars 2021 Date du dernier renouvellement : 09 janvier 2026
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.