2Composition qualitative et quantitative
1 g de gel contient 100 mg d’extrait (sous forme d'extrait sec raffiné) provenant de cortex de Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh. ainsi que d’hybrides des deux espèces (soit 0,5-1,0 g d’écorce de bouleau), dont 84-95 mg de triterpènes calculés comme la somme de bétuline, acide bétulinique, érythrodiol, lupéol et acide oléanolique. Solvant d’extraction : n-Heptane.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Gel
Gel incolore à légèrement jaunâtre, opalescent, non aqueux.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement des plaies peu profondes associées à l’épidermolyse bulleuse (EB) dystrophique et jonctionnelle chez les patients dès l’âge de 6 mois.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Le gel doit être appliqué sur la surface de la plaie sur une épaisseur d’approximativement 1 mm puis recouvert d'un pansement stérile non adhésif, ou bien sur le pansement de manière à ce que le gel soit en contact direct avec la plaie. Le gel ne doit pas être appliqué en couche fine. Il ne doit pas être appliqué par frottement. Le gel doit être appliqué à chaque changement de pansement. La surface totale maximale de plaies traitées dans les études cliniques était de 5 300 cm2, avec une surface totale médiane de 735 cm2. Si les symptômes persistent ou empirent après utilisation, ou si des complications surviennent au niveau de la plaie, l'état du patient doit faire l'objet d'une évaluation clinique complète avant de poursuivre le traitement, puis d'une réévaluation régulière.
Populations particulières
Insuffisance rénale ou hépatique Aucune étude n'a été réalisée avec Filsuvez chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Aucune adaptation posologique ou précaution particulière n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Population pédiatrique La posologie chez les patients pédiatriques (dès 6 mois) est la même que chez l'adulte. La sécurité et l’efficacité de Filsuvez chez les enfants de moins de 6 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Pour application cutanée uniquement. Filsuvez doit être appliqué sur des plaies nettoyées. Ce médicament n'est pas destiné à un usage ophtalmique et ne doit pas être appliqué sur les muqueuses.
Chaque tube est strictement à usage unique. Le tube doit être jeté après utilisation.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Une hypersensibilité est apparue chez des patients traités avec Filsuvez (voir rubrique 4.8). En présence de signes et de symptômes d’hypersensibilité locale ou systémique, l’application de Filsuvez doit être interrompue immédiatement et un traitement adapté doit être instauré.
Infection des plaies
Le gel est un produit stérile. Cependant, une infection de la plaie est une complication importante et grave qui peut survenir pendant la cicatrisation de la plaie. En cas d’infection, il est recommandé d’interrompre le traitement. Un traitement standard supplémentaire peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Le traitement pourra être repris une fois l'infection disparue.
Carcinome épidermoïde et autres tumeurs cutanées malignes
Les patients souffrant d’EB dystrophique (EBD) et d’EB jonctionnelle (EBJ) peuvent être à haut risque de développer un carcinome épidermoïde. À ce jour, il n’existe pas d’augmentation du risque de tumeurs cutanées malignes associées à Filsuvez, mais une augmentation théorique du risque de tumeurs cutanées malignes associées à l’utilisation de Filsuvez ne peut être écartée. Si un carcinome épidermoïde ou d’autres tumeurs cutanées malignes sont diagnostiqués, le traitement de la zone affectée doit être interrompu.
Utilisation dans l’EB dystrophique dominante (EBDD) et l’EB jonctionnelle (EBJ)
Les données cliniques provenant de l’utilisation de Filsuvez chez les patients atteints d’EBDD et d’EBJ sont limitées (voir rubrique 5.1). L’état du patient doit être évalué régulièrement pour mesurer le bénéfice de la poursuite du traitement.
Allergie au pollen de bouleau
Filsuvez peut être utilisé chez les personnes allergiques au pollen de bouleau car ces allergènes ne sont pas présents dans ce médicament.
Contact accidentel avec les yeux
En cas de contact avec les yeux, le produit doit être éliminé par irrigation oculaire.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Étant donné que l'exposition systémique au principal composant, la bétuline, suite à une application cutanée est négligeable, aucune interaction avec des traitements systémiques n'est attendue. Les interactions avec des produits topiques n'ont pas été
étudiées dans les essais cliniques. D’autres produits topiques ne doivent pas être utilisés de manière concomitante avec Filsuvez mais plutôt séquentiellement ou alternativement selon le besoin clinique.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Filsuvez chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Aucun effet pendant la grossesse n’est attendu dans la mesure où l'exposition systémique à Filsuvez est négligeable. Filsuvez peut être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si les extraits d’écorce/métabolites de bouleau sont excrétés dans le lait maternel. Aucun effet chez les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique de la femme qui allaite à Filsuvez est négligeable. Filsuvez peut être utilisé pendant l'allaitement à moins que la zone du thorax ne soit soumise au traitement.
Fertilité
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles auxquels on avait administré de l’extrait d’écorce de bouleau. Aucun effet sur la fertilité humaine n'est attendu dans la mesure où l'exposition systémique est négligeable.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Filsuvez n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient des complications de la plaie (chez 11,6 % des patients souffrant d’EB et 2,9 % des patients ayant d’autres plaies peu profondes (PPP)), des réactions au site d'application (chez 5,8 % des patients souffrant d’EB), des infections de la plaie (chez 4,0 % des patients souffrant d’EB), un prurit (chez 3,1 % des patients souffrant d’EB et 1,3 % des patients ayant d’autres PPP), des douleurs cutanées (chez 2,5 % des patients ayant d’autres PPP) et des réactions d’hypersensibilité (chez 1,3 % des patients souffrant d’EB). Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée parmi les effets rapportés chez les patients souffrant d’EB par rapport aux patients ayant d’autres PPP.
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables par classes de systèmes d’organes MedDRA et par terme privilégié. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le tableau 1 résume tous les effets indésirables rapportés dans les études cliniques.
Tableau 1 : Effets indésirables
Classe de systèmes Très fréquent Fréquent Peu fréquent d'organes
Infections et Infections de la plaie infestations
Affections du système Réactions immunitaire d’hypersensibilité* Affections de la peau et Complication de la Prurit du tissu sous-cutané plaie*
Dermatitea Rash prurigineuxa Purpuraa
Troubles généraux et Réactions au site Douleura anomalies au site d’application* d'administration (par ex. douleur au
site d'application et prurit au site d’application)
Lésions, intoxications et Complication de la Suintement de la plaie complications liées aux plaie*a
procédures * voir Description de certains effets indésirables. a effets indésirables observés dans les études menées chez des patients présentant des brûlures de deuxième degré superficiel (2a) ou des greffes dermo-épidermiques.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité Des cas fréquents de réactions d’hypersensibilité ont été observés dans les essais cliniques chez les patients souffrant d’EB. Ces réactions incluent rash, urticaire et eczéma, et étaient d'intensité légère chez 1,3 % des patients et sévère chez 0,4 % des patients. Pour des recommandations spécifiques, voir rubrique 4.4.
Réactions au site d’application Les réactions au site d’application d’intensité légère ou modérée sont fréquentes, et comprennent une douleur au site d’application et un prurit au site d’application.
Complication de la plaie Dans les études menées chez des patients atteints d’EB, les complications de la plaie ont consisté en plusieurs types de complications locales comme une augmentation de la taille de la plaie, une réouverture de la plaie, une douleur au niveau de la plaie et une hémorragie de la plaie.
Dans les études menées chez des patients présentant des brûlures ou des greffes dermo-épidermiques, les complications de la plaie ont compris différents types de complications locales telles que des complications post-procédure, une nécrose de la plaie, une sécrétion de la plaie, une altération de la cicatrisation, ou une inflammation de la plaie.
Population pédiatrique
70 % (n = 156) des patients randomisés dans l’étude pivot (voir rubrique 5.1) étaient âgés de moins de 18 ans, et l’âge médian était de 12 ans. 8 % (n = 17) des patients étaient âgés de moins de 4 ans et 2 patients étaient âgés de moins de 1 an. Les effets indésirables observés dans la population générale étaient similaires à ceux observés dans la population pédiatrique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Un surdosage de Filsuvez est peu probable. Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec une quantité maximale de 69 g appliquée quotidiennement pendant plus de 90 jours.
Aucune donnée n’a été générée pour établir l’effet de l’ingestion accidentelle de Filsuvez. La prise en charge devra être cliniquement adaptée.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Préparations pour le traitement des plaies et ulcères ; autres cicatrisants, code ATC : D03AX13.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Des essais de culture cellulaire réalisés avec des kératinocytes et des fibroblastes primaires humains et des études ex vivo menées avec de la peau porcine montrent que l’extrait incluant le principal composant, la bétuline, module les médiateurs de l’inflammation et est associé à l’activation des voies intracellulaires connues pour être impliquées dans la différenciation et la migration des kératinocytes, la cicatrisation et la fermeture des plaies.
Le mécanisme d’action précis de Filsuvez dans le processus de cicatrisation n’est pas connu.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité de Filsuvez dans le traitement des plaies peu profondes associées à une EB héréditaire ont été évaluées dans le cadre d’une étude pivot internationale de phase 3, randomisée, contrôlée et menée en double aveugle auprès d’adultes et d'enfants (Étude BEB-13 ; EASE). Des patients souffrant de EBD et de EBJ ont été randomisés à 1:1 pour recevoir Filsuvez (n = 109) ou un gel de contrôle en aveugle (composé d’huile de tournesol raffinée, de cire d’abeille jaune et de cire de carnauba) (n = 114) et avec instruction d’appliquer le produit expérimental sur une épaisseur d’environ 1 mm sur l’ensemble de leurs plaies à chaque changement de pansement (tous les 1 à 4 jours) pendant 90 jours. Lors de la randomisation, une plaie a été sélectionnée par l’investigateur comme la plaie cible pour l'évaluation du critère principal d’efficacité. La plaie cible était définie comme une plaie peu profonde de 10-50 cm2 de surface et présente depuis 21 jours à 9 mois avant la sélection. Le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant une première fermeture complète de la plaie cible au jour 45 de la phase en double aveugle de 90 jours (DBP) de l'étude. À la fin de la DBP, les patients sont entrés dans la phase en ouvert (OLP) de l’étude pendant 24 mois, période au cours de laquelle toutes les plaies ont été traitées avec Filsuvez.
Parmi les 223 patients randomisés, l’âge médian était de 12 ans (tranche d’âge : 6 mois à 81 ans), 70 % avaient moins de 18 ans et 8 % des patients avaient moins de 4 ans. 60 % des patients randomisés étaient de sexe masculin. Sur ces 223 patients, 195 avaient une EBD, parmi lesquels 175 patients avaient une EBD récessive (EBDR) et 20 avaient une EBD dominante (EBDD) ; de plus, 26 patients souffraient d’une EBJ. Durant la DBP, la majorité des patients ont appliqué le traitement à l’étude sur toutes leurs plaies quotidiennement ou tous les 2 jours (entre 70 % et 78 %). Des données limitées sont disponibles pour les patients de race noire et d’origine asiatique.
Les résultats, dont le critère principal d’évaluation, sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 : Résultats d’efficacité (étude BEB-13 ; phase en double aveugle de 90 jours, ensemble d’analyse complet)
Paramètre d’efficacité Filsuvez Gel de contrôle Valeur de p
n = 109 n = 114
Proportion de patients présentant
une fermeture totale de la plaie 41,3 % 28,9 % 0,013 cible dans les 45 jours Par sous-type d’EB
EBDR (n = 175) 44,0 % 26,2 % 0,008
EBDD (n = 20) 50,0 % 50,0 % 0,844
EBJ (n = 26) 18,2 % 26,7 % 0,522
Proportion de patients présentant
une fermeture totale de la plaie 50,5 % 43,9 % 0,296 cible dans les 90 jours* * critère d’évaluation secondaire majeur
Le niveau d’exposition quotidienne médiane chez tous les patients des groupes DBP et OLP combinés est présentée dans le tableau 3. La durée médiane du traitement par Filsuvez chez l’ensemble des patients des groupes DBP et OLP est de 733 jours avec un maximum de 931 jours.
Tableau 3 : Niveau d’exposition quotidienne médiane et cumulée et nombre de tubes utilisés par mois dans les groupes DBP et OLP combinés – ensemble des patients et par catégorie d’âge.
Tous les 0 - < 4 ans 4 - < 12 ans 12 - ≥ 18 ans
patients < 18 ans
Niveau 10 15 10 10 9
d’exposition quotidienne médiane (grammes par jour)
Niveau 6 117 8 240 7 660 5 769 3 467 d’exposition cumulée médiane (grammes) Nombre médian
19 24 17 20 19 de tubes utilisés par mois
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’exposition systémique au principal composant, la bétuline, a été évaluée à l’inclusion puis périodiquement pendant l’étude BEB-13, à l’aide de la méthode bioanalytique de la goutte de sang séchée. Les concentrations en bétuline dans le sang veineux étaient inférieures aux limites de quantification (10 ng/mL) chez la grande majorité des sujets. Chez une minorité de sujets, des concentrations mesurables en bétuline dans le sang veineux ont été observées, suggérant une absorption minimale de la bétuline administrée par voie topique. Ces concentrations dans le sang veineux, ne dépassant pas 207 ng/mL, étaient similaires à celles observées après l’ingestion d’aliments contenant de la bétuline.
Distribution
La liaison de la bétuline aux protéines plasmatiques est > 99,9 %.
Métabolisme
Le métabolisme in vitro de la bétuline a été évalué dans une suspension d'hépatocytes humains, où 99 % étaient complètement métabolisés en cinq heures. Le métabolite le plus abondant in vitro a été formé par oxydation, méthylation et sulfatation. Trois autres métabolites ont été formés par sulfatation ou glucuronidation. Les voies non enzymatiques CYP devraient jouer un rôle prédominant dans le métabolisme hépatique global de la bétuline (75 %), tandis que les voies médiées par le CYP (25 %) sont essentiellement régies par l'isoenzyme CYP3A4/5.
La bétuline a montré une inhibition directe du CYP2C8 (amodiaquine comme substrat test) et du CYP3A (testostérone et midalozam comme substrats tests) avec des valeurs de CI50 de 0,60 µM (266 ng/mL), 0,17 µM (75 ng/mL) et 0,62 µM (275 ng/mL), respectivement dans les hépatocytes humains. En outre, la bétuline a provoqué une très légère induction de l’ARNm du CYP3A4 (2,7 fois). Toutefois, compte tenu de l’exposition systémique négligeable, aucune interaction avec les traitements systémiques n’est attendue.
Élimination
Aucune étude d'élimination in vivo n'a été réalisée.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, de toxicité des fonctions de reproduction et de développement et de phototoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Après un traitement topique de 4 semaines avec Filsuvez gel, plusieurs réactions ont été observées au site d’administration chez les mini-porcs, notamment des effets inflammatoires, une infiltration de cellules inflammatoires lympho-histiocytaires et une hyperplasie épithéliale. Après un traitement dermique de 9 mois chez des miniporcs, une hyperplasie épidermique, une hyperkératose orthokératosique, une infiltration dermique lymphocytaire et/ou neutrophilique et des pustules dans la couche cornée ont été observées chez certains animaux.
Les études de génotoxicité in vitro ont donné des résultats négatifs. Aucune autre étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n’a été réalisée.
6Données pharmaceutiques
6.3Durée de conservation
4 ans.
Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement et jeté après utilisation.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Tube souple blanc en aluminium avec un revêtement intérieur de vernis époxy-phénol, avec un composé d’étanchéité dans le pli. Le tube est fermé à l’aide d’une membrane en aluminium anti-manipulation et muni d’un bouchon à vis en polypropylène blanc. Le tube est conditionné dans une boîte en carton.
Présentations : 1, 10 et 30 tubes de 23,4 g de gel.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italie
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Filsuvez gel, tube de 23,4 g EU/1/22/1652/002 EU/1/22/1652/004 EU/1/22/1652/005
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 juin 2022
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.