1Dénomination du médicament
Acide zolédronique medac 4 mg/100 ml solution pour perfusion
2Composition qualitative et quantitative
Un flacon de 100 ml de solution contient 4 mg d’acide zolédronique (sous forme de monohydrate).
Un ml de solution contient 0,04 mg d’acide zolédronique (sous forme de monohydrate). é
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. ris
4.1Indications thérapeutiques
pl
- st
Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH)) chez les patients 'e adultes atteints d’un cancer avancé avec atteinte osseuse.
- tn
Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs chez les patients adultes.
4.2Posologie et mode d'administration
m en Acide zolédronique medac ne doit être prescrit et administré aux patients que par des professionnels de santé ayant l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse. La notice et la carte d’information des patients doivent être remises aux patients traités par Acide zolédronique medac.
Posologie ica éd Prévention des complications osseuses chez les patients atteints d’un cancer avancé avec atteinte osseuse Adultes et personnes âgées : m La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints d’un cancer avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.
Ce Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.
La décision de traiter les patients présentant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois.
Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs Adultes et personnes âgées : La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albuminémie ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique.
Insuffisance rénale TIH : Chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs et une insuffisance rénale sévère, le traitement par l’acide zolédronique ne doit être envisagé qu’après évaluation des risques et bénéfices du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une TIH avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique 4.4).
Prévention des complications osseuses chez des patients atteints d’un cancer avancé avec atteinte osseuse : é La créatininémie et la clairance de la créatinine (ClCr ) doivent être déterminées lors de l’instauration ris du traitement par l’acide zolédronique chez les patients présentant un myélome multiple ou des métastases osseuses de tumeurs solides. La CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. L’acide zolédronique n’est pas recommandé chez les patients présentant, to avant l’instauration du traitement, une insuffisance rénale sévère, définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou
3,0 mg/dl étaient exclus. au Chez les patients ayant une fonction rénale normale (définie comme une CLcr > 60 ml/min), l’acide
us zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion peut être administré directement sans préparation supplémentaire. Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée avant l’instauration du traitement, définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min pour cette pl population, la dose recommandée d’acide zolédronique est la suivante (voir également rubrique 4.4) :
Clairance à la créatinine initiale (ml/min) Dose recommandée d’acide zolédronique* > 60 50–60
st 4,0 mg 3,5 mg* 40–49 30–39
'e 3,3 mg* 3,0 mg* tn * Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L’objectif étant que, chez les patients présentant une insuffisance rénale, les doses réduites permettent d’obtenir la même ASC que celle observée chez les patients ayant une clairance à la créatinine de 75 ml/min. m en Après l’instauration du traitement, la créatininémie doit être déterminée avant chaque administration d’acide zolédronique et le traitement doit être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les études cliniques, la détérioration de la fonction rénale était définie comme suit :
- ica
augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une créatininémie initiale normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l)
- augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une créatininémie initiale éd anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).
Dans les études cliniques, le traitement par l’acide zolédronique n’était repris que lorsque la valeur de m la créatininémie était revenue à la valeur initiale ± 10 % (voir rubrique 4.4). Le traitement par l’acide zolédronique devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.
Ce Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration Voie intraveineuse. Acide zolédronique medac 4 mg/100 ml solution pour perfusion doit être administré en une perfusion intraveineuse unique d’au moins 15 minutes.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, fonction définie par une Clcr > 60 ml/min, l’acide
zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion ne doit pas être dilué.
Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites d’Acide zolédronique medac 4 mg/100 ml solution pour perfusion sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et rubrique 4.4).
Pour préparer les doses réduites pour les patients ayant une Clcr initiale ≤ 60 ml/min, se reporter au Tableau 1 ci-dessous. Retirer du flacon le volume indiqué de solution d’Acide zolédronique medac 4 mg/100 ml et le remplacer par un volume égal de solution injectable stérile de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution injectable stérile de glucose à 5 %. é ris Tableau 1 : Préparation de doses réduites d’acide zolédronique medac 4 mg/100 ml solution pour perfusion Clairance de la créatinine initiale Retirer le volume suivant d’Acide Le remplacer par le volume suivant de to Dose ajustée (mg d’acide zolédronique
(ml/min) zolédronique medac solution injectable au solution pour perfusion stérile de chlorure de dans 100 ml)
(ml) sodium 9 mg/ml
50-60 12.0 us (0,9 %) ou de glucose à 5 % (ml)
12.0 3.5 40-49 30-39 18.0 25.0 18.0 25.0
pl 3.3 3.0
st Acide zolédronique medac 4 mg/100 ml solution pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d’autres solutions pour perfusion et doit être administré en solution intraveineuse seule par une ligne de
perfusion séparée. 'e tn Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration de l’acide zolédronique.
4.3Contre-indications
m •
- en Hypersensibilité á la substance active, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4ica
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Générales éd Les patients devront être évalués avant l’administration d’acide zolédronique pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés.
m L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.
Ce Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés étroitement après l’instauration du traitement par l’acide zolédronique. En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, une supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.
D’autres médicaments contenant comme substance active l’acide zolédronique sont autorisés dans les indications de l’ostéoporose et de la maladie osseuse de Paget. Les patients traités par Acide zolédronique medac ne doivent pas être traités de façon concomitante par ces médicaments ou par un autre bisphosphonate, car les effets de ces associations ne sont pas connus.
Insuffisance rénale Les patients présentant une TIH et des signes d’altération de la fonction rénale doivent être évalués de façon appropriée afin de déterminer le rapport bénéfice/risque du traitement par l’acide zolédronique.
La décision de traiter les patients présentant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que l’effet du traitement est observé au bout de 2 à 3 mois.
L’acide zolédronique a été associé à des cas d’altération de la fonction rénale. Les facteurs qui peuvent é augmenter le risque d’altération de la fonction rénale sont notamment la déshydratation, une ris insuffisance rénale préexistante, des cycles multiples d’acide zolédronique 4 mg et d’autres bisphosphonates, et l’administration d’autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit avec la dose de 4 mg administrée en 15 minutes, une altération de la fonction rénale peut to cependant survenir. Une altération de la fonction rénale, une progression en insuffisance rénale et la nécessité de dialyses ont été rapportées chez des patients après la première dose ou après une dose au unique de 4 mg d’acide zolédronique. Des augmentations de la créatininémie peuvent également survenir, bien que moins fréquemment, chez certains patients qui reçoivent l’acide zolédronique en traitement chronique aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.
us La créatininémie doit être déterminée avant chaque administration d’acide zolédronique. En cas d’instauration du traitement chez des patients ayant des métastases osseuses et une atteinte rénale pl légère à modérée, des doses plus faibles d’acide zolédronique sont recommandées. En cas d’altération de la fonction rénale au cours du traitement, Acide zolédronique medac devra être interrompu. Acide zolédronique medac ne devra être repris que lorsque la créatininémie sera revenue à moins de 10 % de st la valeur de base. Le traitement par Acide zolédronique medac devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement. 'e En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de tn sécurité clinique chez les patients présentant, avant le traitement, une insuffisance rénale sévère (définie, dans les études cliniques, par une créatininémie ≥ 400 µmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients présentant une TIH et par une créatininémie ≥ 265 µmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients
m atteints d’un cancer avec métastases osseuses) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore
en limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant le traitement (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation d’acide zolédronique n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
ica Insuffisance hépatique Les données cliniques disponibles étant limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients. éd Ostéonécrose m Ostéonécrose de la mâchoire Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été rapportés peu fréquemment dans les études cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance chez des patients recevant l’acide zolédronique. Ce L’expérience après commercialisation et la littérature scientifique suggèrent une fréquence plus importante de signalements d’ONM en fonction du type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple). Une étude a montré que l’ONM était plus fréquente chez les patients atteints de myélome par rapport à d’autres cancers (voir rubrique 5.1).
L’instauration du traitement ou d’une nouvelle cure doit être différée chez les patients présentant des lésions des tissus mous ouvertes non cicatrisées dans la bouche, sauf dans les situations d’urgence médicale. Un examen bucco-dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque sont recommandés avant le traitement par des bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés.
Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque individuel de développer une ONM :
- Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés de grande puissance), voie d’administration (risque plus élevé par voie parentérale), et dose cumulée du bisphosphonate.
- Cancer, comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.
- Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie de la tête et du cou, corticostéroïdes.
- Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, soins dentaires invasifs (par exemple extractions dentaires) et prothèses dentaires mal ajustées. é
Tous les patients doivent être incités à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire réaliser des bilans ris bucco-dentaires réguliers et à signaler immédiatement tous les symptômes buccaux tels que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ou absence de cicatrisation de lésions ou écoulement pendant le to traitement par Acide zolédronique medac. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être réalisées qu’après une évaluation attentive et doivent être évitées pendant les périodes proches de l’administration d’acide zolédronique. au Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours du traitement par un bisphosphonate, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’existe pas de données suggérant que l’arrêt du traitement par le us bisphosphonate diminue le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.
Le plan de prise en charge des patients qui développent une ONM doit être établi en étroite pl collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien-dentiste expérimenté dans l’ONM.
Si possible, une interruption temporaire du traitement par l’acide zolédronique doit être envisagée st jusqu’à la résolution de l’affection et la diminution des facteurs de risque contribuant au développement de l’ONM.
Ostéonécrose d’autres sites anatomiques 'e tn L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque m locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif
en externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
De plus, des cas sporadiques d’ostéonécrose d’autres sites anatomiques ont été rapportés, y compris de ica la hanche et du fémur, principalement chez les adultes atteints de cancer traités par Acide zolédronique medac.
éd Douleurs musculo-squelettiques Après commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois
m invalidantes ont été rapportées chez des patients traités par des bisphosphonates, y compris l’acide zolédronique. Ces cas n’ont toutefois été rapportés que peu fréquemment. Le délai d’apparition des symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la majorité des patients,
Ce ces symptômes ont régressé après l’arrêt du traitement. Une réapparition des symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement avec l’acide zolédronique ou avec un autre bisphosphonate.
Fractures du fémur atypiques Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées avec les bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement au long cours de l’ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir à tout endroit du fémur, du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la tubérosité supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l’absence de traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant de présenter une fracture fémorale complète. Les
fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par des bisphosphonates ayant présenté une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. En cas de suspicion de fracture fémorale atypique, l’arrêt du traitement par le bisphosphonate doit être envisagé en attendant l’examen du patient, sur la base du rapport bénéfice/risque pour le patient.
Pendant le traitement par des bisphosphonates, les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine et tous les patients présentant de tels symptômes doivent être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Hypocalcémie é ris Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l’acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques secondaires à des cas d’hypocalcémie sévère (incluant convulsions, hypoesthésie et tétanie) ont été rapportés. Des cas d’hypocalcémie sévère to nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l’hypocalcémie peut engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8). au La prudence est conseillée lorsque l’acide zolédronique est administré en même temps que des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique conduisant à une hypocalcémie sévère (voir rubrique 4.5). La calcémie doit être mesurée et
us l’hypocalcémie doit être corrigée avant le début du traitement par acide zolédronique. Les patients doivent recevoir une supplémentation en calcium et en vitamine D adaptée.
Sodium pl Zolédronique acide medac contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5 st Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions 'e Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des tn agents anticancéreux, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés sans survenue d’interactions cliniquement significatives. In vitro, l’acide zolédronique ne présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humain
m (voir rubrique 5.2), mais aucune étude clinique d’interaction formelle n’a été réalisée.
en La prudence est recommandée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, la calcitonine ou des diurétiques de l’anse, car ces substances peuvent avoir un effet additif, entraînant une diminution de la calcémie pendant des périodes plus longues que celles requises (voir
rubrique 4.4). ica La prudence s’impose en cas d’administration d’acide zolédronique avec d’autres médicaments éd potentiellement néphrotoxiques. La survenue possible d’une hypomagnésémie pendant le traitement doit également être prise en compte.
m Chez les patients atteints d’un myélome multiple, le risque d’altération de la fonction rénale peut être majoré lorsque l’acide zolédronique est utilisé en association avec la thalidomide.
Ce La prudence est recommandée lorsque l’acide zolédronique est administré avec des médicaments anti- angiogéniques puisqu’une augmentation de l’incidence des ONM a été observée chez des patients traités de façon concomitante par ces médicaments.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’acide zolédronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer
d’éviter une grossesse.
Allaitement On ne sait pas si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. L’acide zolédronique est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité Les effets délétères potentiels de l’acide zolédronique sur la fertilité des parents et de la génération F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme étant liés à l’inhibition du métabolisme du calcium osseux par le médicament, résultant en une é hypocalcémie péri-parturiente, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé ris de l’étude. Ainsi il n’a pas été possible d’éliminer un effet de l’acide zolédronique sur la fertilité chez l’être humain.
4.7to
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
au Des effets indésirables, tels que vertiges et somnolence, peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Par conséquent, les patients traités par l’acide zolédronique doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.
4.8Effets indésirables
us Résumé du profil de sécurité pl Une réaction de phase aiguë, survenant au cours des trois jours suivant l’administration d’acide st zolédronique, et se manifestant par des symptômes, incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies, frissons et arthrite avec gonflement articulaire consécutif, a été rapportée, ces 'e symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés). tn Les risques importants identifiés avec l’acide zolédronique dans les indications autorisées sont les suivants : altération de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë,
m hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle. La fréquence de
en chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 2.
Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants, énumérés dans le Tableau 2, ont été collectés à partir des études ica cliniques et des rapports de pharmacovigilance, essentiellement après un traitement chronique par l’acide zolédronique 4 mg :
Tableau 2 éd Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante selon la convention m suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Ce Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent Anémie
Peu fréquent Thrombopénie, leucopénie
Rare Pancytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent Réaction d’hypersensibilité
Rare Œdème de Quincke (angioneurotique)
Affections psychiatriques
Peu fréquent Anxiété, troubles du sommeil
Rare Confusion
Affections du système nerveux
Fréquent Céphalée
Peu fréquent étourdissements, paresthésies, dysgueusie,
hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence
Très rare Convulsions, hypoesthésie et tétanie
Affections oculaires é (secondairement à l’hypocalcémie)
Fréquent Peu fréquent
Conjonctivite ris Vision trouble, sclérite et inflammation orbitale Rare Très rare Affections cardiaques Uvéite
Episclérite to
Peu fréquent au
Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension pouvant entraîner une syncope ou un collapsus cardiovasculaire Rare us Bradycardie, arythmie cardiaque (secondairement à l’hypocalcémie) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent Rare pl Dyspnée, toux, bronchoconstriction Pneumopathie interstitielle Affections gastro-intestinales Fréquent Peu fréquent st Nausées, vomissements, diminution de l’appétit Diarrhée, constipation, douleurs abdominales,
'e dyspepsie, stomatite, bouche sèche
tn Affections de la peau et du tissu sous–cutané
Peu fréquent Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), hypersudation
m Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent Douleurs osseuses, myalgies, arthralgies,
en Peu fréquent douleur généralisée Spasmes musculaires, ostéonécrose de la mâchoire
ica
Très rare Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates) et d’autres sites anatomiques y compris le fémur et la hanche éd Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent Altération de la fonction rénale
m Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée : Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie Syndrome de Fanconi acquis Néphrite tubulo-interstitielle Ce
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent Fièvre, syndrome pseudo-grippal (incluant fatigue, frissons, malaise et bouffées vasomotrices)
Peu fréquent Asthénie, œdème périphérique, réactions au site d’injection (incluant douleur, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids, choc anaphylactique, urticaire
Rare Symptômes de la réaction de phase aiguë : arthrite et gonflement articulaire Investigations é Très fréquent Fréquent
Hypophosphatémie ris Augmentation de la créatininémie et de l’urémie, hypocalcémie Peu fréquent Rare to Hypomagnésémie, hypokaliémie Hyperkaliémie, hypernatrémie
Description d’effets indésirables sélectionnés au Altération de la fonction rénale us Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’acide zolédronique. Dans une analyse combinée des données de sécurité issues des études d’enregistrement de l’acide zolédronique dans la prévention des complications osseuses chez les patients présentant des cancers avancés avec atteinte osseuse, la pl fréquence des événements indésirables d’insuffisance rénale suspectés d’être liés à l’acide zolédronique (effets indésirables) a été la suivante : myélome multiple (3,2 %), cancer de la prostate (3,1 %), cancer du sein (4,3 %), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3,2 %). Les facteurs st pouvant majorer le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, des cycles multiples d’acide zolédronique ou d’autres 'e bisphosphonates, ainsi que l’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou une durée de perfusion plus courte que celle qui est actuellement recommandée. L’altération de la fonction tn rénale, la progression en insuffisance rénale et la nécessité de dialyses ont été rapportées chez des patients après la première dose ou après une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4). m Ostéonécrose de la mâchoire en Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, essentiellement chez des patients atteints d’un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tels qu’Acide zolédronique medac (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients recevaient également une ica chimiothérapie et des corticoïdes et présentaient des signes d’infection locale, y compris une ostéomyélite. La majorité des cas concernait des patients atteints d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres interventions de chirurgie dentaire. éd Fibrillation auriculaire Au cours d’une étude de 3 ans, randomisée, contrôlée en double aveugle, qui a évalué l’efficacité et la m sécurité de l’acide zolédronique 5 mg administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (OPM), l’incidence globale de fibrillation- auriculaire- a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique 5 mg et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras Ce placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique 5 mg et de 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n’a pas été observé dans d’autres études de l’acide zolédronique, y compris celles menées avec l’acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez des patients atteints d’un cancer. Le mécanisme de l’augmentation de cette incidence de fibrillation auriculaire dans cette seule étude clinique n’est pas connu.
Réaction de phase aiguë Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs dans les extrémités, nausées, vomissements, diarrhée, arthralgies et arthrite avec gonflement articulaire consécutif. Les symptômes apparaissent dans les 3 jours suivant la perfusion
d’acide zolédronique. La réaction est également désignée par les termes de symptômes « pseudo- grippaux » ou « post-dose ».
Fractures atypiques du fémur Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).
Effets indésirables liés à l’hypocalcémie L’hypocalcémie est un risque important identifié avec l’acide zolédronique dans ses indications é approuvées. La revue des cas d’hypocalcémie issus des essais cliniques et des cas d’hypocalcémie ris rapportés depuis la mise sur le marché apporte suffisamment de preuves pour établir le lien entre le traitement par l’acide zolédronique, la survenue d’une hypocalcémie et l’apparition d’une arythmie cardiaque secondaire. De même, il existe des preuves d’une association entre l’hypocalcémie et des to effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant : convulsions, hypoesthésie et tétanie (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés au La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
us permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage pl
L’expérience clinique d’un surdosage aigu d’acide zolédronique est limitée. L’administration par st erreur de doses d’acide zolédronique allant jusqu’à 48 mg a été rapportée. Les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2) doivent être surveillés étroitement, car 'e une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (dont calcium, phosphore et magnésium) ont été observées. En présence d’une tn hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction de la nécessité clinique.
m 5.
5.1 en PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
ica Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses, bisphosphonates, Code ATC : M05BA08
éd Mécanisme d’action
L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l’os. Il m inhibe la résorption osseuse par les ostéoclastes.
L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur affinité élevée pour l’os minéralisé, Ce mais le mécanisme moléculaire précis entraînant l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est pas élucidé. Dans les études à long terme menées chez l’animal, l’acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet délétère sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.
En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement des métastases osseuses. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques :
- In vivo : inhibition de la résorption osseuse par les ostéoclastes, ce qui altère le microenvironnement médullaire, en le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-angiogénique et activité antalgique.
- In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique et pro-apoptotique
directe sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à d’autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.
Efficacité et sécurité cliniques
Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints d’un cancer avancé avec atteinte osseuse : La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo visait à comparer l’acide zolédronique 4 mg au placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related Events , SRE) chez des patients présentant un cancer de la prostate. L’acide zolédronique 4 mg a é réduit significativement le pourcentage de patients présentant au moins une complication osseuse ris (SRE), a prolongé de plus de 5 mois le délai médian de survenue de la première complication osseuse et a réduit l’incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse). L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des to SRE dans le groupe acide zolédronique 4 mg par rapport au groupe placebo. Les patients recevant l’acide zolédronique 4 mg ont rapporté une augmentation moindre de la douleur que ceux ayant reçu le au placebo, avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Les patients présentant des fractures pathologiques ont été moins nombreux dans le groupe traité par l’acide zolédronique 4 mg. Les effets du traitement ont été moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 3. us Dans une deuxième étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides autres qu’un cancer du pl sein ou de la prostate, l’acide zolédronique 4 mg a réduit significativement le pourcentage de patients présentant au moins une SRE, a prolongé de plus de 2 mois le délai médian de survenue de la première complication osseuse et a réduit le taux de morbidité osseuse. L’analyse des « événements st multiples » a montré une réduction de 30,7 % du risque de développer des SRE dans le groupe acide zolédronique 4 mg par rapport au placebo. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 4. 'e Tableau 3 : Résultats d’efficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une
hormonothérapie) tn
Toutes complications Fractures* Radiothérapie osseuse
m osseuses (TIH incluse)
en Acide zolédronique 4 mg
Placebo Acide zolédronique 4 mg Placeb o Acide zolédronique 4 mg Placebo
N 214 208 214 208 214 208 Pourcentage de ica
patients ayant présenté
38 49 17 25 26 33
des SRE (%)
Valeur P éd Délai médian jusqu’à 488
0,028
321 NA 0,052
NA NA 0,119 640
m la première SRE (jours)
Valeur P 0,009 0,020 0,055
Ce Taux de morbidité osseuse Valeur P 0,77
0,005
1,47 0,20
0,023
0,45 0,42
0,060 0,89
Réduction du risque 36 - NApp NApp NApp NApp de développer des complications osseuses multiples** (%)
Valeur P 0,002 NApp Napp * Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales ** Prend en compte toutes les complications osseuses, le nombre total et le délai jusqu’à chaque
événement pendant l’étude
NA = Non atteint NApp = Non applicable
Tableau 4 : Résultats d’efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la prostate)
Toutes complications Fractures* Radiothérapie osseuse osseuses (TIH incluse)
Acide Placebo Acide Placebo Acide Placebo
zolédronique zolédronique zolédronique
4 mg 4 mg
é 4 mg N Pourcentage de 257 39 250 48 257 16 250 22 ris 257 29 250 34 patients ayant présenté des SRE (%)
Valeur P 0,039 0,064
to 0,173
Délai médian jusqu’à la première SRE
236 155 NA au NA 424 307
(jours)
Valeur P 0,009
us 0,020 0,079
Taux de morbidité 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 osseuse
Valeur P 0,012
pl 0,066 0,099
Réduction du risque de développer des
30,7 -
st NApp NApp NApp NApp
complications
osseuses multiples** 'e * (%)
Valeur P tn 0,003 Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales
NApp NApp
** m Prend en compte toutes les complications osseuses, le nombre total et le délai jusqu’à chaque événement pendant l’étude NA = Non atteint
NApp = Non applicable en ica Dans une troisième étude de phase III, randomisée en double aveugle, l’acide zolédronique 4 mg et le pamidronate 90 mg administrés toutes les 3 à 4 semaines ont été comparés chez des patients présentant un myélome multiple ou un cancer du sein avec au moins une lésion osseuse. Les résultats ont démontré que l’efficacité de l’acide zolédronique 4 mg était comparable à celle du pamidronate 90 mg éd dans la prévention des SRE. L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités par
m l’acide zolédronique 4 mg par rapport aux patients traités par le pamidronate. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
Ce
Tableau 5 : Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)
Toutes complications Fractures* Radiothérapie osseuse osseuses (TIH incluse)
Acide Pamidro- Acide Pami- Acide Pami-
zolédronique nate zolédronique dronat zolédronique dronat
4 mg 90 mg 4 mg e 4 mg e
90 mg 90 mg
N 561 555 561 555 561 555
Pourcentage de patients ayant présenté
48 52 37 39 é19 24
des SRE (%)
Valeur P 0,198 0,653
ris 0,037
Délai médian jusqu’à la première SRE (jours)
376 356 NA 714
to NA NA
Valeur P
Taux de morbidité 1,04 0,151
1,39 0,53 0,672au
0,60 0,47 0,026 0,71 osseuse Valeur P
Réduction du risque 16 0,084 - us NApp 0,614
NApp NApp 0,015 NApp de développer des complications osseuses multiples** pl (%)
Valeur P 0,030
st NApp NApp
*
** 'e Incluant les fractures vertébrales et non vertébrales Prend en compte toutes les complications osseuses, le nombre total et le délai jusqu’à chaque événement pendant l’étude NA = Non atteint NApp = Non applicable tn m L’acide zolédronique 4 mg a également été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle,
en contrôlée versus placebo, menée chez 228 patientes présentant des métastases osseuses documentées d’un cancer du sein, pour évaluer l’effet de l’acide zolédronique 4 mg sur l’incidence des complications osseuses (Skeletal Related Events, SRE), calculé comme le nombre total de SRE
ica (excluant l’hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures) sur le temps d’exposition au risque. Les patientes ont reçu 4 mg l’acide zolédronique ou le placebo toutes les 4 semaines pendant un an. La répartition des patientes entre le groupe traité par l’acide zolédronique et le groupe placebo était homogène. éd L’incidence de SRE (événement/année-patient) a été de 0,628 pour l’acide zolédronique et de 1,096
m pour le placebo. Le pourcentage de patientes ayant présenté au moins une SRE (en excluant l’hypercalcémie) a été de 29,8 % dans le groupe traité par l’acide zolédronique versus 49,6 % dans le groupe placebo (P = 0,003). Le délai médian jusqu’à la première SRE n’était pas encore atteint dans le Ce groupe acide zolédronique à la fin de l’étude et était significativement prolongé par rapport au placebo (P = 0,007). Dans une analyse des « événements multiples », l’acide zolédronique 4 mg a réduit de 41 % le risque de SRE par rapport au placebo (risque relatif = 0,59, P = 0,019).
Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative des scores de douleur (calculés à l’aide du Brief Pain Inventory, BPI) a été observée à la semaine 4 et lors de tous les temps d’évaluation ultérieurs de l’étude par rapport au placebo (Figure 1). Le score de douleur avec l’acide zolédronique a été constamment inférieur au score initial et la réduction de la douleur a été accompagnée d’une tendance à la réduction du score d’analgésie.
Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport au score initial. Pour la comparaison des traitements (4 mg d’acide zolédronique versus14placebo), les différences statistiquement significatives sont annotées d’un astérisque (*P < 0,05)
é ris to au us pl Étude CZOL446EUS122/SWOG st 'e L’objectif principal de cette étude observationnelle était d’estimer l’incidence cumulative de l’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) à 3 ans chez des patients cancéreux atteints de cancer avec tn métastases osseuses recevant de l’acide zolédronique. La thérapie d’inhibition des ostéoclastes, d’autres thérapies contre le cancer, et les soins dentaires ont été effectués conformément à la situation clinique afin de représenter au mieux les soins académiques et communautaires. Un bilan m buccodentaire a été recommandé mais n’était pas obligatoire.
en Parmi les 3491 patients évaluables, 87 cas de diagnostic d’ONM ont été confirmés. L’incidence cumulée globale estimée des ONM confirmées à 3 ans était de 2,8% (IC à 95% : 2,3-3,5%). Les taux étaient de 0,8% à l’année 1 et de 2,0% à l’année 2. Les taux d’ONM confirmées à 3 ans étaient plus ica élevés chez les patients atteints d’un myélome (4,3%) et plus faibles chez les patients atteints d’un cancer du sein (2,4%). Les cas d’ONM confirmées étaient significativement plus important sur le plan statistique chez les patients atteints de myélome multiple (p=0,03) que les autres cancers combinés. éd Résultats des études cliniques dans le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs Les études cliniques menées dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que m l’effet de l’acide zolédronique est caractérisé par une diminution de la calcémie et de l’excrétion urinaire de calcium. Dans les études de phase I de détermination de dose menées chez des patients présentant une TIH légère à modérée, les doses efficaces testées ont été dans l’intervalle de 1,2 à Ce 2,5 mg environ.
Pour évaluer les effets de 4 mg d’acide zolédronique versus pamidronate 90 mg, les résultats de deux études pivots multicentriques chez des patients présentant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée. Il a été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4e jour avec 8 mg d’acide zolédronique et au 7e jour avec 4 mg et 8 mg d’acide zolédronique. Les taux de réponse observés ont été les suivants :
Tableau 6 : Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse complète par jour dans les études de la TIH combinées :
4e jour 7e jour 10e jour Acide zolédronique 4 mg 45,3 % (P = 0,104) 82,6 % 88,4 % (P = 0,002)* (n = 86) (P = 0,005)* Acide zolédronique 8 mg 55,6 % 83,3 % 86,7 % (P = 0,015)* (n = 90) (P = 0,021)* (P = 0,010)* Pamidronate 90 mg (n = 99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %
*valeurs P versus pamidronate.
Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian jusqu’à la rechute (nouvelle augmentation de la calcémie corrigée ≥ 2,9 mmol/l) a été de 30 à 40 jours chez les patients é traités par l’acide zolédronique versus 17 jours chez les patients traités par le pamidronate 90 mg ris (P = 0,001 pour 4 mg et P = 0,007 pour 8 mg d’acide zolédronique). Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre les deux doses d’acide zolédronique. to Dans les études cliniques, 69 patients, qui avaient rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg), ont été traités à nouveau avec 8 mg au d’acide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients a été d’environ 52 %. Ces patients ayant été traités à nouveau avec la dose de 8 mg d’acide zolédronique seulement, il n’y a pas de données disponibles permettant une comparaison avec la dose de 4 mg. us Dans les études cliniques menées chez des patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH), le profil de sécurité global dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique pl 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) a été similaire en termes de type et de sévérité des effets indésirables.
Population pédiatrique st 'e Résultats des études cliniques dans le traitement de l’ostéogénèse imparfaite sévère chez des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans tn Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez des enfants et adolescents (âgés de 1 à 17 ans) atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés à ceux du pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique, m randomisée en ouvert, avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La
en durée du traitement était de 12 mois et précédée d’une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant laquelle une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans ont reçu 0,025 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 ica à 17 ans ont reçu 0,05 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d’extension a été menée afin d’examiner la sécurité générale et rénale à long terme de l’acide zolédronique administré une ou deux fois par an pendant la phase d’extension de éd 12 mois de traitement chez les enfants qui avaient terminé le traitement d’un an par l’acide zolédronique ou par le pamidronate dans l’étude principale.
m L’objectif principal de l’étude était le pourcentage de variation de la densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire après 12 mois de traitement par rapport au début de l'étude. Les effets estimés des
Ce traitements sur la DMO ont été similaires, mais la méthodologie de l’étude n’était pas suffisamment robuste pour établir la non-infériorité d’efficacité de l’acide zolédronique. En particulier, il n’a pas été clairement démontré une efficacité sur l’incidence de fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des membres inférieurs ont été rapportées chez environ 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère traités par l’acide zolédronique versus 12 % et 5 % des patients traités par le pamidronate, quels que soient le type de pathologie et la causalité, mais l’incidence globale de fractures a été comparable chez les patients traités par l’acide zolédronique et par le pamidronate : 43 % (32/74) versus 41 % (31/76). L’interprétation du risque de fracture est biaisée par le fait que les fractures sont des événements fréquents chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, du fait de la maladie.
Les types d’effets indésirables observés dans cette population ont été généralement similaires à ceux
observés antérieurement chez des adultes présentant un cancer avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.8). Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 7 selon un ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 7 : Effets indésirables observés chez des enfants et adolescents atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère 1
Affections du système nerveux
Fréquent Céphalées é Affections cardiaques
Fréquent Tachycardie ris Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Affections gastro-intestinales
Rhino-pharyngite to Très fréquent Fréquent au Nausées, vomissements Douleurs abdominales Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent us Douleurs des extrémités, arthralgies, douleurs musculo-squelettiques Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fréquent pl Fièvre, fatigue Réaction de phase aiguë, douleurs Investigations Très fréquent
st Hypocalcémie 1 Fréquent
'e Hyphophosphatémie Les effets indésirables survenant à une fréquence < 5 % ont été médicalement évalués et il a été
tn démontré que ces cas concordent avec le profil de sécurité bien établi de l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).
m Chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction de phase aiguë, d’hypocalcémie et de tachycardie
en inexpliquée, par rapport au pamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
ica résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant l’acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints d’un cancer avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 éd Propriétés pharmacocinétiques
m Les données pharmacocinétiques suivantes, indépendantes de la dose, ont été obtenues après des perfusions uniques et répétées de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’acide zolédronique chez
Ce 64 patients présentant des métastases osseuses.
Distribution
Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, la concentration plasmatique d’acide zolédronique augmente rapidement pour atteindre son pic à la fin de la perfusion et diminue ensuite rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très faible ne dépassant pas 0,1 % du pic avant la seconde perfusion d’acide zolédronique le jour 28.
Élimination
L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse est éliminé de façon triphasique : une disparition rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t½α 0,24 et t½β 1,87 heure, suivie d’une longue phase d’élimination avec une demi-vie d’élimination terminale de t½γ 146 heures. Il n’y a pas d’accumulation plasmatique d’acide zolédronique après administration de doses répétées tous les 28 jours. L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale. Pendant les 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, tandis que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. À partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et n’est pas é influencée par le sexe, l’âge, la race, ou le poids corporel. L’augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30 % de la concentration d’acide zolédronique en fin de ris perfusion, mais n’a pas modifié l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.
to Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres pharmacocinétiques de l’acide zolédronique est élevée. au Dans une étude réalisée in vitro, l’acide zolédronique a montré une affinité faible pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport moyen entre la concentration sanguine et la concentration us plasmatique de 0,59 dans un intervalle de concentration compris entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction libre allant de 60% à 2 ng/ml d’acide zolédronique à 77% à 2000 ng/ml d’acide zolédronique.
Populations particulières pl
Insuffisance hépatique st Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’acide zolédronique n’est disponible chez les patients 'e présentant une hypercalcémie ou chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. In vitro, l’acide zolédronique n’inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450 humain, il ne subit pas de tn biotransformation et, dans les études effectuées chez l’animal, moins de 3 % de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, ce qui semble indiquer l’absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l’acide zolédronique. m Insuffisance rénale en Chez les 64 patients atteints d’un cancer inclus dans l’étude, la clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, avec une moyenne de 84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min). ica L’analyse de population a montré que, chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive correspondante de l’acide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 % de éd celle d’un patient ayant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). m Population pédiatrique Les données limitées de pharmacocinétique chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère Ce suggèrent que la pharmacocinétique de l’acide zolédronique chez les enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans est comparable à celle observée chez l’adulte à des doses similaires en mg/kg. L’âge, le poids, le sexe et la clairance de la créatinine ne semblent pas avoir d’effet sur l’exposition à l’acide zolédronique.
5.3Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique a été de 10 mg/kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat.
Toxicité subchronique et chronique L’acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée chez le rat et par voie intraveineuse chez le chien, à des doses inférieures ou égales à 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines. L’administration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg par voie intraveineuse tous les 2 à 3 jours chez le chien pendant une période allant jusqu’à 52 semaines a été également bien tolérée.
L’observation la plus fréquente dans les études à doses répétées a été une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, une observation qui reflète l’activité pharmacologique du médicament sur la résorption osseuse. é ris Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient faibles dans les études effectuées chez l’animal en administration répétée par voie parentérale à long terme, mais les doses sans effets to adverses observé (DSEO) cumulées dans les études à dose unique (1,6 mg/kg) et à doses répétées d’une durée allant jusqu’à un mois (0,06–0,6 mg/kg/j) n’ont pas montré d’effets rénaux à des doses au équivalentes ou excédant la dose thérapeutique la plus élevée envisagée chez l’homme. L’administration répétée à plus long terme de doses d’acide zolédronique voisines de la dose thérapeutique la plus élevée envisagée chez l’homme, a produit des effets toxiques sur d’autres
us organes, notamment l’appareil digestif, le foie, la rate, les poumons, et au niveau des sites d’injection IV.
Toxicité sur la reproduction pl L’acide zolédronique est tératogène chez le rat par voie sous-cutanée à des doses ≥ 0,2 mg/kg. Bien qu’aucun effet tératogène ou fœtotoxique n’ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été st mise en évidence. Une dystocie a été observée chez le rat à la dose la plus faible testée (0,01 mg/kg de poids corporel).
Mutagenèse et potentiel cancérogène 'e tn L’acide zolédronique ne s’est pas révélé mutagène au cours des tests de mutagenèse, et les études de cancérogenèse n’ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène.
m 6.
6.1 DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients en Mannitol Citrate de sodium ica Eau pour préparations injectables
6.2 éd Incompatibilités
m Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium et ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec un autre médicament par la même ligne de perfusion. Ce
6.3Durée de conservation
Flacon non ouvert : 3 ans.
Après première ouverture : la stabilité physico-chimique de la solution après dilution a été démontrée pendant 4 jours à 2°C-8°C et 25°C.
La stabilité physico-chimique de la solution après première ouverture a été démontrée pendant 96 heures à 2°C-8°C et 25°C pour les flacons en verre, les lignes et poches à perfusion en polyéthylène, chlorure de polyvinyle et polypropylène (préremplis d’une solution injectable de
chlorure de sodium 9 mg/ml [0,9 %] ou de glucose à 5 % p/v).
Après première ouverture et dilution : d’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas excéder 24 h à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
6.4Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler. é ris Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur to
au Flacon en verre de type I incolore avec bouchon en caoutchouc halobutyle recouvert de fluoropolymère et capsule flip-off en aluminium.
Chaque flacon contient 100 ml de solution. us Acide zolédronique medac est présenté en boîtes contenant 1 flacon ou en emballages multiples de pl 4 boîtes contenant chacune 1 flacon. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
st Des informations supplémentaires sur la manipulation d‘Acide zolédronique medac 4 mg/100 ml 'e solution pour perfusion, incluant des instructions pour la préparation de doses réduites à l’aide du flacon de solution prête à l’emploi d’Acide zolédronique medac, sont présentées à la rubrique 4.2. tn La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. À usage unique.
m Ne pas utiliser une solution présentant des particules et une coloration anormale.
en Il est rappelé aux professionnels de santé que toute solution d’Acide zolédronique medac non utilisée ne doit pas être jetée au tout-à-l’égout.
ica Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. éd TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
medac m Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 Ce 22880 Wedel Allemagne
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 03 août 2012. Date du dernier renouvellement : 28 avril 2017.
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. é ris to au us pl st 'e tn m en ica éd m Ce
é ris to au us ANNEXE IIpl
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. st CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION 'e C. tn
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. m CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
en ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
ica éd m Ce
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament. é ris
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION to Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2). au C. us AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
- pl
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la st directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. 'e CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT tn
- Plan de gestion des risques (PGR) m en
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
ica De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
- à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de éd nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
- m
Mesures additionnelles de réduction du risque Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer qu’une carte d’information des
Ce patients à propos de l’ostéonécrose de la mâchoire est mise en place.
é ris to au us pl