2Composition qualitative et quantitative
Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine (2–CdA). Chaque flacon contient 10 mg de cladribine dans 5 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
LITAK est indiqué dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par LITAK doit être mis en route par un médecin qualifié ayant l'expérience de la chimiothérapie anticancéreuse.
Posologie La posologie recommandée en cas de leucémie à tricholeucocytes consiste en une cure unique de LITAK administrée par injection en bolus sous-cutané pendant 5 jours consécutifs à raison d’une dose quotidienne de 0,14 mg/kg de poids corporel.
Les écarts au schéma posologique indiqué ci-dessus sont déconseillés.
Personnes âgées L'expérience disponible chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients âgés sur la base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations globulaires et de la fonction rénale et hépatique. Le risque impose une évaluation au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale ou hépatique En l'absence de données sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique LITAK est contre-indiqué chez le patient de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).
Mode d’administration LITAK est présenté sous forme de solution injectable prête à l'emploi. La dose recommandée est directement prélevée à l'aide d'une seringue et injectée en bolus sous-cutané sans dilution. LITAK doit être inspecté avant administration afin de déceler les particules ou changements de coloration éventuels. Laisser LITAK se réchauffer à température ambiante avant l'administration.
Auto-administration par le patient LITAK peut être auto-administré par le patient. Les patients devront avoir reçu les instructions et la formation appropriées. Des instructions détaillées sont fournies dans la notice.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement.
Patient de moins de 18 ans.
Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6) (voir également rubrique 4.4).
Utilisation concomitante d'autres médicaments myélosuppresseurs.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La cladribine est une substance antinéoplasique et immunosuppressive qui peut entraîner des effets indésirables toxiques sévères, tels que myélosuppression et immunodépression, lymphopénie durable et infections opportunistes. Les patients traités par la cladribine doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe de toxicité hématologique et non hématologique.
Une prudence particulière est recommandée ainsi qu'une évaluation soigneuse du rapport bénéfices / risques si l'administration de cladribine est envisagée chez des patients ayant un risque accru d'infection, une insuffisance ou infiltration médullaire avérée, un traitement myélosuppresseur antérieur, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique suspectée ou avérée. Les patients présentant une infection active doivent être traités pour leur pathologie sous-jacente avant de recevoir un traitement par la cladribine. Bien qu'une prophylaxie anti-infectieuse ne soit généralement pas recommandée, elle peut être bénéfique chez les patients immunodéprimés avant l'instauration du traitement par la cladribine ainsi que chez les patients avec une agranulocytose préexistante.
En cas de toxicité sévère, le médecin doit envisager le report ou l'arrêt du traitement par la cladribine jusqu'à la résolution des complications graves. En cas d'infection, une antibiothérapie doit être instaurée si elle est cliniquement nécessaire.
Il est recommandé d'administrer aux patients traités par la cladribine des composants / produits cellulaires sanguins irradiés afin d'éviter une réaction du greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Des cas de LEMP, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés après utilisation de cladribine. Des cas de LEMP ont été rapportés de six mois à plusieurs années après un traitement par cladribine. Une association avec la lymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas. Un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou symptômes.
Le diagnostic d’une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi. Les patients pour lesquels une LEMP est suspectée ne devraient plus recevoir de traitement par cladribine.
Tumeurs malignes secondaires Comme pour les autres analogues nucléosidiques, le traitement par la cladribine est associé à une myélosuppression et une immunodépression sévère et prolongée. Le traitement par ces agents est associé à la survenue de tumeurs malignes secondaires. Les tumeurs malignes secondaires sont prévisibles chez les patients souffrant de leucémie à tricholeucocytes. Leur fréquence varie considérablement, de 2 à 21 %. Le risque maximum est atteint 2 ans après le diagnostic, avec une médiane comprise entre 40 et 66 mois. Les fréquences cumulées de tumeurs malignes secondaires sont de 5 %, 10 à 12 % et 13 à 14 % respectivement 5 ans, 10 ans et 15 ans après le diagnostic de leucémie à tricholeucocytes. Après l'administration de cladribine, l'incidence de tumeurs malignes secondaires est comprise entre 0 % et 9,5 % après une période d'observation médiane de 2,8 à 8,5 ans. La fréquence des tumeurs malignes secondaires après traitement par LITAK a été de 3,4 % chez l'ensemble des 232 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes traités, pendant une période de 10 ans. L'incidence la plus élevée de tumeurs malignes secondaires avec LITAK a été de 6,5 % après un suivi médian de 8,4 ans. Les patients traités par la cladribine doivent donc bénéficier d'une surveillance régulière.
Toxicité hématologique Au cours du premier mois suivant le traitement, la myélosuppression est particulièrement importante et des transfusions de globules rouges ou de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui présentent des symptômes de myélosuppression doivent être traités avec prudence car une insuffisance médullaire prolongée est prévisible. Les risques et bénéfices thérapeutiques doivent être scrupuleusement évalués chez les patients qui présentent des infections actives ou suspectées. Le risque de myélotoxicité sévère et d'immunodépression durable est augmenté chez les patients avec une infiltration médullaire associée à la maladie ou ayant reçu préalablement un traitement myélosuppresseur. Une réduction de la dose et une surveillance régulière du patient sont nécessaires dans ce cas. La pancytopénie est normalement réversible et l'intensité de l'aplasie médullaire est dose-dépendante. Une augmentation de l'incidence des infections opportunistes est prévisible pendant le traitement par cladribine et au cours des 6 mois suivants. Une surveillance attentive et régulière de la numération sanguine périphérique est essentielle pendant le traitement par cladribine et au cours des 2 à 4 mois suivants afin de détecter les effets indésirables potentiels et les complications du traitement (anémie, neutropénie, thrombopénie, infections, hémolyse ou saignements) et de surveiller la récupération hématologique. Une fièvre d'étiologie inconnue est fréquente chez les patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes ; elle se manifeste principalement pendant les 4 premières semaines de traitement. L'origine des événements fébriles doit être recherchée par des examens biologiques et radiologiques appropriés. Moins d'un tiers des événements fébriles sont associés à une infection documentée. En cas de fièvre associée à une infection ou une agranulocytose, il convient d'instaurer une antibiothérapie.
Insuffisance rénale et hépatique Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. L'expérience clinique est très limitée et l'innocuité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie (voir rubriques 4.3 et 5.2). La prudence s'impose en cas de traitement chez des patients avec une insuffisance rénale ou hépatique connue ou suspectée. Chez tous les patients traités par LITAK, une évaluation régulière de la fonction rénale et hépatique est conseillée selon le contexte clinique.
Personnes âgées Le traitement des personnes âgées doit s’accompagner d’une évaluation individuelle et d’une étroite surveillance des numérations globulaires ainsi que des fonctions rénale et hépatique. En raison des risques, une évaluation au cas par cas est nécessaire (voir rubrique 4.2).
Prévention du syndrome de lyse tumorale Chez les patients avec une charge tumorale élevée, un traitement prophylactique par l'allopurinol visant à contrôler les taux sériques d'acide urique ainsi qu'une hydratation adéquate ou accrue doivent être instaurés 24 heures avant le début de la chimiothérapie. Une dose orale quotidienne de 100 mg d'allopurinol est recommandée pendant une période de 2 semaines. En cas d'accumulation sérique d'acide urique au-dessus des valeurs normales, la dose d'allopurinol pourra être augmentée à 300 mg/jour.
Fertilité Il doit être conseillé aux hommes traités par cladribine de ne pas procréer au cours des 6 mois suivant l’arrêt du traitement. Une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement doit être envisagée en raison du risque d’hypofertilité lié au traitement par cladribine (voir rubriques 4.6 et 5.3).
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de l'augmentation potentielle de la toxicité hématologique et de la myélosuppression, la cladribine ne doit pas être administrée en même temps que d'autres médicaments myélosuppresseurs. Aucune influence de la cladribine sur l’activité des autres antinéoplasiques n’a été observée in vitro (p.ex. doxorubicine, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) et in vivo. Une étude in vitro a toutefois mis en évidence une résistance croisée entre la cladribine et la moutarde à l'azote (chlorméthine) ; en ce qui concerne la cytarabine, un auteur a décrit une réaction croisée in vivo sans perte d'activité.
Compte tenu de la similitude du métabolisme intracellulaire, une résistance croisée avec d'autres analogues nucléosidiques, comme la fludarabine ou la 2'-désoxycoformycine peut se produire. L'administration simultanée d'analogues nucléosidiques et de cladribine est donc déconseillée.
Les corticoïdes ayant augmenté le risque d'infections sévères en cas d'utilisation simultanée avec la cladribine, il convient de ne pas les administrer en même temps que la cladribine.
Comme des interactions avec les médicaments qui subissent une phosphorylation intracellulaire, comme les antiviraux, ou avec les inhibiteurs de la capture de l'adénosine sont prévisibles, l'utilisation concomitante de ces médicaments avec la cladribine est déconseillée.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse La cladribine provoque des malformations graves pour l’enfant lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. La tératogénicité et la mutagénicité de la cladribine ont été démontrées dans des études précliniques effectuées chez l’animal et des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires humaines. La cladribine est contre-indiquée pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de cladribine. Les femmes qui deviennent enceintes lors d’un traitement par LITAK doivent être informées des risques encourus par le fœtus.
Allaitement Des données limitées provenant de cas rapportés ont montré que la cladribine était excrétée dans le lait maternel. La quantité n'est pas encore clairement établie. En raison d’un risque de survenue d’effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la cladribine et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de cladribine.
Fertilité Les effets de la cladribine sur la fertilité n’ont pas été étudiés chez l’animal. Cependant, une étude de toxicité menée chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine inhibe la maturation des cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. Les effets sur la fertilité humaine ne sont pas connus. On peut s’attendre à ce que les agents antinéoplasiques, comme la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l’ADN, l’ARN et des protéines, produisent des effets délétères sur la gamétogenèse humaine (voir rubrique 5.3).
Il doit être conseillé aux hommes traités par la cladribine de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement et de se renseigner sur une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement en raison du risque d’hypofertilité lié au traitement par la cladribine (voir rubrique 4.4).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
LITAK a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si des effets indésirables pouvant avoir une incidence sur les performances du patient se produisent (par ex., des étourdissements, très fréquents, ou une somnolence, pouvant résulter de l’anémie, très fréquente), il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables très fréquents observés au cours des trois essais cliniques les plus importants de la cladribine chez 279 patients traités dans diverses indications et chez 62 patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes (LT) ont été la myélosuppression, en particulier une neutropénie sévère (41 % (113/279), LT 98 % (61/62)), une thrombopénie sévère (21 % (58/279), LT 50 % (31/62)) et une anémie sévère (14 % (21/150), LT 55 % (34/62)), ainsi qu'une immunodépression/lymphopénie sévère (63 % (176/279), LT 95 % (59/62)), des infections (39 % (110/279), LT 58 % (36/62)) et une fièvre (jusqu'à 64 %).
Une fièvre non documentée a été observée après traitement par cladribine chez 10 à 40 % des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, alors qu'elle est rarement observée chez les patients souffrant d'autres affections néoplasiques. Les éruptions cutanées (2 à 31 %) sont principalement décrites chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments connus pour provoquer des éruptions (antibiotiques et/ou allopurinol). Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que nausées (5 à 28 %), vomissements (1 à 13 %) et diarrhée (3 à 12 %), ainsi qu'une fatigue (2 à 48 %), des céphalées (1 à 23 %) et une perte d'appétit (1 à 22 %) ont été rapportés au cours du traitement par la cladribine. La cladribine ne devrait pas provoquer d'alopécie ; une alopécie discrète et transitoire a été observée pendant quelques jours chez 4/523 patients au cours du traitement, mais cet effet n'a pas pu être clairement associé à la cladribine.
Présentation des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables rapportés sont cités dans le tableau ci-après par ordre de fréquence et par classe de système d’organe. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). En ce qui concerne la sévérité, voir le texte figurant au-dessous du tableau.
Infections et infestations Très fréquent : infections * (p.ex. pneumonie *, septicémie *) Tumeurs bénignes, malignes et Fréquent : tumeurs malignes secondaires * non précisées (incl kystes et Rare : syndrome de lyse tumorale *
polypes)
Affections hématologiques et du Très fréquent : pancytopénie/myélosuppression *, neutropénie, système lymphatique thrombocytopénie, anémie, lymphopénie
Peu fréquent : anémie hémolytique* Rare : hyperéosinophilie Très rare : amylose
Affections du système Très fréquent : immunodépression * immunitaire Rare : réaction du greffon contre l'hôte * Troubles du métabolisme et de Très fréquent : perte d'appétit la nutrition Peu fréquent : cachexie Affections du système nerveux Très fréquent : céphalées, étourdissements
Fréquent : insomnie, anxiété Peu fréquent : somnolence, paresthésies, léthargie, polyneuropathie, confusion, ataxie Rare : apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la déglutition Très rare : dépression, convulsions épileptiques
Affections oculaires Peu fréquent : conjonctivite Très rare : blépharite
Affections cardiaques Fréquent : tachycardie, souffle cardiaque, hypotension artérielle, épistaxis, ischémie myocardique * Rare : insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque
Affections vasculaires Très fréquent : purpura Fréquent : pétéchies, hémorragies* Peu fréquent : phlébite
Affections respiratoires, Très fréquent : auscultation broncho-pulmonaire anormale, toux thoraciques et médiastinales Fréquent : essoufflement, pneumopathies interstitielles le plus
souvent d’étiologie infectieuse, mucite Peu fréquent : pharyngite Très rare : embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales Très fréquent : nausées, vomissements, constipation, diarrhée Fréquent : douleurs gastro-intestinales, flatulences Rare : occlusion intestinale
Affections hépatobiliaires Fréquent : augmentations réversibles, la plupart du temps légères, de la bilirubine et des transaminases Rare : insuffisance hépatique Très rare : cholécystite
Affections de la peau et du tissu Très fréquent : éruption, exanthème localisé, diaphorèse sous-cutané Fréquent : prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire
Rare : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell
Affections Fréquent : myalgies, arthralgies, arthrite, douleurs osseuses musculo-squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies Rare : insuffisance rénale urinaires
Troubles généraux et anomalies Très fréquent : réactions au point d'injection, fièvre, fatigue, au site d'administration frissons, asthénie
Fréquent : œdème, malaise, douleur * voir section descriptive ci-dessous.
Description de certains effets indésirables Effets indésirables non hématologiques Les effets indésirables non hématologiques sont généralement d'intensité légère à modérée. Le traitement des nausées par des antiémétiques n'est habituellement pas nécessaire. Les effets indésirables impliquant la peau et le tissu cellulaire sous-cutané sont principalement légers ou modérés et transitoires, cédant habituellement dans l'intervalle de 30 jours entre les cycles.
Numérations globulaires Les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes active ayant la plupart du temps des numérations globulaires faibles, en particulier un faible nombre de neutrophiles, plus de 90 % des patients présentent des neutropénies transitoires sévères (< 1,0 x 109/l). L'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétique n'améliore pas la récupération des neutrophiles et ne diminue pas l'incidence de fièvre. Une thrombopénie sévère (< 50 x 109/l) est observée chez environ 20 à 30 % des patients. Une lymphopénie durant plusieurs mois et une immunodépression s'accompagnant d'un risque accru d'infection sont prévisibles. La récupération des lymphocytes T cytotoxiques et de cellules tueuses naturelles intervient dans un délai de 3 à 12 mois. La récupération complète des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes B peut nécessiter jusqu'à 2 ans. La cladribine entraîne une réduction sévère et prolongée des lymphocytes CD4+ et CD8+. Aucune expérience n'est à ce jour disponible concernant les éventuelles conséquences à long terme de cette immunodépression.
Infections Des lymphopénies prolongées et sévères ont été rapportées dans de rares cas, mais elles n'ont pas été associées à des complications infectieuses tardives. Les complications sévères très fréquentes, avec dans certains cas une issue fatale, sont les infections opportunistes (p.ex. à Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomégalovirus et mycobactéries atypiques). Quarante pour cent des patients traités par LITAK à raison de 0,7 mg/kg de poids corporel par cycle ont développé des infections. Ces infections ont été en moyenne plus sévères que celles développées par 27 % des patients traités par une dose plus faible, à savoir 0,5 mg/kg de poids corporel par cycle. Quarante-trois pour cent des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont développé des complications infectieuses sous le schéma posologique standard. Un tiers de ces infections ont été considérées comme sévères (p.ex. septicémie, pneumonie). Au moins 10 cas d'anémie hémolytique auto-immune aiguë ont été signalés. Tous les patients concernés ont été traités avec succès par corticoïdes.
Effets indésirables graves rares Les effets indésirables graves tels que iléus, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la déglutition, syndrome de lyse tumorale s'accompagnant d'une insuffisance rénale aiguë, réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle, syndrome de Stevens-Johnson/Lyell (nécrolyse épidermique toxique), anémie hémolytique, hyperéosinophilie (avec éruption cutanée érythémateuse, prurit et œdème facial) sont rares.
Issue fatale La majorité des décès associés au médicament sont dus à des complications infectieuses. Les autres événements rares à issue fatale, associés à la chimiothérapie par LITAK, ont été les tumeurs malignes secondaires, les infarctus cérébrovasculaires et cardiovasculaires, la réaction du greffon contre l'hôte due à des transfusions multiples de sang non irradié, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, acidose métabolique et insuffisance rénale aiguë.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Les symptômes fréquemment observés en cas de surdosage sont à type de nausées, vomissements, diarrhée, myélosuppression sévère (avec anémie, thrombopénie, leucopénie et agranulocytose), insuffisance rénale aiguë, ainsi que toxicité neurologique irréversible (paraparésie/tétraparésie), syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Brown-Séquard. Une neurotoxicité et une néphrotoxicité aiguës irréversibles ont été décrites chez des patients traités à une dose ≥ 4 fois la dose recommandée dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement du surdosage en cladribine consiste en l'arrêt immédiat du traitement, une surveillance étroite et l'instauration de mesures de soutien appropriées (transfusions sanguines, dialyse, hémofiltration, traitement anti-infectieux, etc.). Les patients qui ont subi un surdosage en cladribine doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique pendant au moins quatre semaines.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : analogues puriques, code ATC : L01BB04.
La cladribine est un analogue nucléosidique purique agissant comme antimétabolite. La substitution unique de l'hydrogène au chlore en position 2 distingue la cladribine de son équivalent naturel, la 2'– désoxyadénosine, et rend la molécule résistante à la désamination par l'adénosine désaminase.
Mécanisme d’action La cladribine est une prodrogue qui est rapidement absorbée par les cellules après l'administration parentérale et qui est phosphorylée, à l'intérieur de la cellule, en 2–chlorodésoxyadénosine–5'– triphosphate (CdATP), nucléotide actif, par la désoxycytidine kinase (dCK). L'accumulation de CdATP active est principalement observée dans les cellules dotées d'une forte activité dCK et d'une faible activité déoxynucléotidase, en particulier dans les lymphocytes et dans d'autres cellules hématopoïétiques. La cytotoxicité de la cladribine est dose-dépendante. Les tissus non hématologiques ne semblent pas affectés, ce qui explique la faible incidence de toxicité non hématopoïétique de la cladribine.
Contrairement aux autres analogues nucléosidiques, la cladribine est cytotoxique à la fois pour les cellules à prolifération rapide et pour les cellules au repos. Aucun effet cytotoxique de la cladribine n'a été observé dans des lignées cellulaires de tumeurs solides. Le mécanisme d'action de la cladribine est attribué à l'incorporation de la CdATP dans les brins d'ADN : la synthèse d'ADN nouveau est bloquée dans les cellules en phase de division et le mécanisme de réparation de l'ADN est bloqué, d'où une accumulation des coupures de l'ADN et une diminution des concentrations de NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) et d'ATP, y compris dans les cellules au repos. Par ailleurs, la CdATP inhibe la ribonucléotide réductase, l'enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en désoxyribonucléotides. La mort cellulaire intervient par déplétion énergétique et par apoptose.
Efficacité clinique Lors de l’essai clinique de LITAK par voie sous-cutanée, 63 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes (33 cas nouvellement diagnostiqués et 30 cas de rechute ou de maladie en progression) ont été traités. Le taux de réponse global a été de 97 % avec rémission durable et 73 % des patients continuaient de bénéficier d’une rémission complète au bout de quatre années de suivi.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption La cladribine montre une biodisponibilité complète après administration parentérale ; l'aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) est comparable après une perfusion intraveineuse continue ou intermittente de 2 heures et après injection sous-cutanée.
Distribution Après injection en bolus sous-cutané d’une dose de 0,14 mg/kg de cladribine, une Cmax de 91 ng/ml est atteinte en moyenne après 20 minutes seulement. Dans une autre étude utilisant une dose de 0,10 mg/kg de poids corporel/jour, la concentration plasmatique maximale Cmax après perfusion intraveineuse continue a été de 5,1 ng/ml (tmax : 12 heures) contre 51 ng/ml après injection en bolus sous-cutané (tmax : 25 minutes).
La concentration intracellulaire de la cladribine dépasse sa concentration plasmatique de 128 à 375 fois.
Le volume moyen de distribution de la cladribine est de 9,2 l/kg. La liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est en moyenne de 25 %, avec une importante variabilité interindividuelle (5-50 %).
Biotransformation La prodrogue cladribine est métabolisée au niveau intracellulaire, principalement par la désoxycytidine kinase en 2–chlorodésoxyadénosine–5'–monophosphate, qui est à son tour phosphorylée en diphosphate par la nucléoside monophosphate kinase et en métabolite actif 2– chlorodésoxyadénosine–5'–triphosphate (CdATP) par la nucléoside diphosphate kinase.
Élimination Les études pharmacocinétiques chez l'être humain ont montré que la courbe de la concentration plasmatique de cladribine suit un modèle bi- ou tri-compartimental, avec des demi-vies α et β respectives de 35 minutes et 6,7 heures en moyenne. La diminution bi-exponentielle de la concentration sérique de cladribine après injection en bolus sous-cutané est comparable aux paramètres d'élimination observés après une perfusion intraveineuse de 2 heures, avec une demi-vie initiale et terminale d'environ respectivement 2 heures et 11 heures. Le temps de séjour intracellulaire des nucléotides de la cladribine in vivo est clairement prolongé par rapport au temps de séjour dans le plasma : une demi-vie t1/2 initiale de 15 heures et une demi-vie t1/2 ultérieure de plus de 30 heures ont été mesurées dans les cellules leucémiques.
La cladribine est principalement éliminée par le rein. L'excrétion rénale de cladribine inchangée se produit dans un délai de 24 heures et représente 15 % et 18 % de la dose après respectivement une administration intraveineuse de 2 heures et une administration sous-cutanée. Le sort du produit restant n'est pas connu. La clairance plasmatique moyenne est de 794 ml/min après la perfusion intraveineuse et de 814 ml/min après l'injection en bolus sous-cutané à raison de 0,10 mg/kg de poids corporel/jour.
Populations particulières Insuffisance rénale et hépatique Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation de la cladribine chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir également rubrique 4.2 et rubrique 4.4). L'expérience clinique est très limitée et la sécurité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie. LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3).
Enfants L'utilisation de LITAK n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.2).
Personnes âgées L'expérience chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients âgés sur la base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations globulaires et de la fonction rénale et hépatique.
5.3Données de sécurité préclinique
La cladribine fait preuve d'une toxicité aiguë modérée pour la souris, avec une DL50 de 150 mg/kg en cas d'administration intrapéritonéale.
Dans des études de perfusion intraveineuse continue sur 7 à 14 jours chez le singe cynomolgus, les organes cibles ont été le système immunitaire (≥ 0,3 mg/kg/jour), la moelle osseuse, la peau, les muqueuses, le système nerveux et les testicules (≥ 0,6 mg/kg/jour) et le rein (≥ 1 mg/kg/jour). Hormis les événements à issue fatale, la majorité voire la totalité de ces événements devraient être lentement réversibles à l'arrêt du traitement.
La cladribine est tératogène chez la souris (à des doses de 1,5 à 3,0 mg/kg/jour, administrées aux jours 6 à 15 de gestation). Des effets sur l'ossification sternale ont été observés à 1,5 et 3,0 mg/kg/jour. Une augmentation du taux de résorption, une diminution de la taille des portées et du poids des fœtus ainsi qu’une augmentation des malformations fœtales de la tête, du tronc et des membres ont été observées à 3,0 mg/kg/jour. Chez le lapin, la cladribine est tératogène à la posologie de 3,0 mg/kg/jour (administrées aux jours de gestation 7 à 19). Des anomalies sévères des membres ont été observées à cette dose, ainsi qu'une diminution significative du poids moyen des fœtus. Un retard d’ossification a été observé à 1,0 mg/kg/jour.
Carcinogenèse/mutagenèse Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogène de la cladribine n'a été conduite chez l'animal. Sur la base des données disponibles, aucune évaluation ne peut être faite du risque carcinogène de la cladribine chez l'être humain.
La cladribine est un médicament cytotoxique, qui est mutagène pour les cellules de mammifères en culture. La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et elle bloque la synthèse et la réparation de l'ADN. L'exposition à la cladribine entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire dans diverses cellules et lignées cellulaires normales et leucémiques à des concentrations de 5 nM à 20 µM.
Fertilité Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal. Toutefois, une étude de toxicité conduite chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine supprime la maturation des cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. L'effet sur la fertilité humaine n'est pas connu. Les antinéoplasiques comme la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, devraient avoir des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine (voir rubriques 4.4 et 4.6).
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Chlorure de sodium Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
6.3Durée de conservation
4 ans.
Du point de vue microbiologique, sauf si l'ouverture permet d'exclure le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de 10 ml de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et une capsule flip-off en aluminium.
Les présentations disponibles contiennent 1 ou 5 flacons contenant chacun 5 ml de solution. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Il convient de prendre les précautions qui s'imposent pour la manipulation et l'élimination des médicaments antinéoplasiques. Les médicaments cytotoxiques doivent être manipulés avec prudence. Les femmes enceintes doivent éviter tout contact. L'utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée lors de la manipulation et de l'administration de LITAK. Au cas où LITAK entrerait en contact avec la peau ou les muqueuses, rincer aussitôt abondamment la surface impliquée à l'eau courante.
Les médicaments à usage parentéral doivent faire l'objet d'un contrôle visuel avant l'administration afin de vérifier l'absence de particules et de coloration.
Les flacons sont exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 D-79576 Weil/Rhein Allemagne
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 14/04/2004 Date du dernier renouvellement : 27/03/2009
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.