1Dénomination du médicament
CRESEMBA 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon contient 200 mg d’isavuconazole (sous forme de 372,6 mg de sulfate d’isavuconazonium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion Poudre de couleur blanche à jaune
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
CRESEMBA est indiqué chez les patients âgés de 1 an et plus dans le traitement de :
- l’aspergillose invasive ;
- la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par amphotéricine B est inapproprié (voir rubriques 4.4 et 5.1)
Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antifongiques.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Un traitement ciblé précoce (traitement préemptif ou fondé sur un test diagnostique peut être instauré en attendant la confirmation de la maladie par des tests diagnostiques spécifiques. Cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques sont fournies dans le tableau suivant :
Tableau 1 Recommandation de dosage
Dose de charge Dose d’entretien (une fois par
(toutes les 8 heures pendant les jour)2
1 premières 48 heures)
Adultes 200 mg d’isavuconazole (un flacon)3 200 mg d’isavuconazole (un flacon)3 Patients pédiatriques âgés de 1 ans à moins de 18 ans
Poids ≥ 37 kg 200 mg d’isavuconazole (un flacon)3 200 mg d’isavuconazole (un flacon)3 Poids < 37 kg 5,4 mg/kg d’isavuconazole 5,4 mg/kg d’isavuconazole
1 Six administrations au total. 2 Dose d’entretien : en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge. 3 Après reconstitution et dilution.
La dose maximale à administrer par prise dans la dose de charge ou en dose d’entretien quotidienne à un patient pédiatrique est de 200 mg d’isavuconazole.
La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir rubrique 5.1).
Pour tout traitement d’une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec soin (voir rubriques 5.1 et 5.3).
Passage à l’administration d’isavuconazole par voie orale CRESEMBA est disponible sous la forme de gélules de 100 mg et de 40 mg. Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique 5.2), le passage de l’administration par voie intraveineuse à l’administration par voie orale est approprié lorsqu’il est cliniquement indiqué. Pour des recommandations de dosage détaillées, veuillez consulter la section 4.2 du résumé des caractéristiques du produit pour les gélules de 40 mg et 100 mg de Cresemba.
Sujets âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l’expérience clinique est limitée dans cette tranche d’âge.
Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale, y compris chez les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).
Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale, car aucune donnée pertinente n’est disponible.
Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (voir rubriques 4.4 et 5.2).
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients adultes souffrant d’une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique, car aucune donnée pertinente n’est disponible.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.
Mode d’administration
Perfusion intraveineuse.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament CRESEMBA doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration correspondant à une gamme d’environ 0,4 à 0,8 mg/ml d’isavuconazole avant d’être administré par perfusion intraveineuse pendant au minimum 1 heure afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion. Les concentrations plus élevées doivent être évitées, car elles peuvent entraîner une irritation locale au site de la perfusion. La perfusion doit être réalisée à l’aide d’un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d’une membrane microporeuse en polyéthersulfone (PES) dont le diamètre des pores varie entre 0,2 μm et 1,2 μm. CRESEMBA ne doit être administré que par perfusion intraveineuse.
Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec du kétoconazole (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg toutes les 12 heures) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (par ex., phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz, la nafcilline et l’étravirine (voir rubrique 4.5).
Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’une réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (voir rubrique 4.8). En cas de réaction anaphylactique, l’isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré.
Il convient d’être prudent lors de la prescription d’isavuconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d’autres agents antifongiques azolés.
Réactions liées à la perfusion
Lors de l’administration intraveineuse d’isavuconazole, des réactions liées à la perfusion (hypotension, dyspnée, vertiges, paresthésie, nausée et maux de tête notamment) ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.
Réactions cutanées sévères
Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.
Cardiovasculaire
Raccourcissement de l’intervalle QT L’isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique 4.3). Dans une étude consacrée à l’intervalle QT sur des volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à 13,1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L’augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après l’administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].
Une grande prudence est requise au moment de prescrire l’isavuconazole à des patients prenant d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (la rufinamide par exemple).
Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites
Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (voir rubrique 4.8). Celles-ci ont rarement nécessité l’arrêt de l’isavuconazole. Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées avec des agents antifongiques azolés y compris l’isavuconazole.
Insuffisance hépatique sévère
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients, à moins qu’il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
Inhibiteurs du CYP3A4/5 Le kétoconazole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4, il a été observé que l’exposition à l’isavuconazole était multipliée par deux. Avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun ajustement posologique de l’isavuconazole n’est nécessaire lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.5).
Inducteurs du CYP3A4/5 La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l’aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d’isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs L’isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation de l’exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée lorsqu’ils sont co-administrés avec l’isavuconazole. L’utilisation concomitante de l’isavuconazole avec des substrats du CYP3A4 tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou cyclosporine, peut accroître l’exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la co- administration (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP2B6 L’isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l’exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu’ils sont co-administrés avec l’isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont co- administrés avec l’isavuconazole. L’utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec l’isavuconazole est contre-indiquée car l’efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.3).
Substrats de la P-gp L’isavuconazole peut augmenter l’exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran etexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu’ils sont co-administrés avec l’isavuconazole (voir rubrique 4.5).
Limites des données cliniques
Les données cliniques concernant l’isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées. Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients adultes atteints de mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l’isavuconazole en première intention, ou chez lesquels l’utilisation d’autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était inappropriée. Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l’efficacité sont très limitées, souvent à un ou deux patients (voir rubrique 5.1). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d’isavuconazole requises pour l’inhibition in vitro sont très variables selon les genres/espèces dans l’ordre des Mucorales et qu’elles sont généralement plus élevées que les concentrations nécessaires à l’inhibition des espèces Aspergillus. Il convient de noter qu’aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n’a été faite et que les patients ont reçu la même dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole
L’isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 (voir rubrique 5.2). La co-administration de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques d’isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques d’isavuconazole.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l’isavuconazole avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4/5, est contre-indiquée, car ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Dans le cas du lopinavir/ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, on a observé que l’exposition à l’isavuconazole était multipliée par deux. Dans le cas d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que la clarithromycine, l’indinavir et le saquinavir, un effet moins prononcé peut être envisagé en fonction de leur puissance relative. Aucun ajustement posologique de l’isavuconazole n’est nécessaire lorsqu’il est co-administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.4).
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés.
Médicaments inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l’isavuconazole avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz, la nafcilline et l’étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de façon significative les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir rubrique 4.3).
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l’aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d’isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.4).
La co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg deux fois par jour) est contre- indiquée car, à de fortes doses, le ritonavir peut induire le CYP3A4/5 et réduire les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir rubriques 4.3).
Potentiel de l’isavuconazole à influer sur les expositions à d’autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5
L’isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; la co-administration de l’isavuconazole et de médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Médicaments métabolisés par le CYP2B6
L’isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 ; la co-administration de l’isavuconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6.
Médicaments transportés par la P-gp dans l’intestin
L’isavuconazole est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) ; la co-administration avec l’isavuconazole peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp.
Médicaments transportés par la BCRP
L’isavuconazole est un inhibiteur in vitro de la BCRP ; les concentrations plasmatiques de substrats de la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L’administration concomitante de l’isavuconazole et de substrats de la BCRP doit faire l’objet d’une prudence particulière.
Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport
L’isavuconazole est un inhibiteur léger du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La co- administration de l’isavuconazole et de médicaments substrats de l’OCT2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Substrats de l’Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)
L’isavuconazole est un inhibiteur faible de l’UGT. La co-administration de l’isavuconazole et de médicaments substrats de l’UGT peut conduire à une légère augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Tableau des interactions
Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau 2 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, une diminution est signalée par le symbole « ↓ »), réparties par classes thérapeutiques. Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau 2 ont été conduites chez des adultes avec la dose recommandée de l’isavuconazole.
Tableau 2 Interactions
Médicament co-administré Effetssur les concentrations des Recommandation concernant par classe thérapeutique médicaments/ la co-administration
Variation de la moyenne géométrique(%) de l’ASC, Cmax (Mode d’action) Anticonvulsivants
Carbamazépine, phénobarbital Les concentrations d’isavuconazole L’administration concomitante et phénytoïne peuvent diminuer (induction du de l’isavuconazole et de (puissants inducteurs du CYP3A par la carbamazépine, la carbamazépine, de phénytoïne et CYP3A4/5) phénytoïne et des barbituriques à de barbituriques à longue durée
longue durée d’action tels que le d’action (phénobarbital par
phénobarbital). exemple) est contre-indiquée. Antibactériens
Rifampicine Isavuconazole : L’administration concomitante (puissant inducteur du ASCtau : ↓ 90 % de l’isavuconazole et de CYP3A4/5) Cmax : ↓ 75 % rifampicine est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Rifabutine Non étudiés. L’administration concomitante (puissant inducteur du Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et de CYP3A4/5) peuvent diminuer rifabutine est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5)
Nafcilline Non étudiés. L’administration concomitante (inducteur modéré du Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et de CY3A4/5) peuvent diminuer nafcilline est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5)
Clarithromycine Non étudiés. Aucun ajustement posologique (puissant inhibiteur du Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole n’est CYP3A4/5) peuvent augmenter. nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Inhibition du CYP3A4/5) indésirables médicamenteux peuvent augmenter.
Antifongiques
Kétoconazole Isavuconazole : L’administration concomitante (puissant inhibiteur du ASCtau : ↓ 422 % de l’isavuconazole et de CYP3A4/5) Cmax : ↑ 9 % kétoconazole est contre-indiquée.
(Inhibition du CYP3A4/5) Médicaments à base de plantes
Millepertuis Non étudiés. L’administration concomitante (puissant inducteur du Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et de CYP3A4/5) peuvent diminuer millepertuis est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5).
Médicament co-administré Effetssur les concentrations des Recommandation concernant par classe thérapeutique médicaments/ la co-administration
Variation de la moyenne géométrique(%) de l’ASC, Cmax (Mode d’action) Immunosuppresseurs
Ciclosporine, sirolimus, Ciclosporine : Aucun ajustement posologique tacrolimus ASCinf : ↑ 29 % de l’isavuconazole n’est (substrats du CYP3A4/5) Cmax : ↑ 6 % nécessaire.
Ciclosporine, sirolimus,
Sirolimus : tacrolimus : surveillance des
ASCinf : ↑ 84 % concentrations plasmatiques et
Cmax : ↑ 65 % ajustement posologique
approprié le cas échéant. Tacrolimus : ASCinf : ↑ 125 % Cmax : ↑ 42 %
(inhibition du CYP3A4)
Mycophénolate mofétil (MMF) Acide mycophénolique (MPA, Aucun ajustement posologique
(substrat de l’UGT) métabolite actif): de l’isavuconazole n’est
ASCinf : ↑ 35 % nécessaire.
Cmax : ↓ 11 % MMF : il est conseillé de
surveiller les toxicités associées
(Inhibition de l’UGT) au métabolite actif MPA.
Prednisone Prednisolone (métabolite actif) : La co-administration devra être
(substrat du CYP3A4) ASCinf : ↑ 8 % évitée, sauf s’il est estimé que le
Cmax : ↓ 4 % bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus. (inhibition du CYP3A4)
Les concentrations d’isavuconazole sont susceptibles de diminuer.
(Induction du CYP3A4/5) Opioïdes
Opiacés à courte durée Non étudiés. Aucun ajustement posologique
d’action (alfentanyl, fentanyl) Les concentrations d’opiacés à de l’isavuconazole n’est
(substrat du CYP3A4/5) courte durée d’action sont nécessaire.
susceptibles d’augmenter. Opiacés à courte durée d’action
(alfentanyl, fentanyl) : étroite
(Inhibition du CYP3A4/5). surveillance de tout épisode de toxicité médicamenteuse et réduction de la posologie le cas échéant.
Méthadone S-méthadone (isomère opiacé Aucun ajustement posologique
(substrat des CYP3A4/5, 2B6 inactif) de l’isavuconazole n’est
et 2C9) ASCinf : ↓ 35 % nécessaire.
Cmax : ↑ 1 % Méthadone : aucun ajustement
40 % de réduction de la demi-vie posologique n’est nécessaire.
terminale R-méthadone (isomère opiacé actif). ASCinf : ↓ 10 % Cmax : ↑ 4 %
Médicament co-administré Effetssur les concentrations des Recommandation concernant par classe thérapeutique médicaments/ la co-administration
Variation de la moyenne géométrique(%) de l’ASC, Cmax (Mode d’action) (Induction du CYP2B6) Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche Non étudiés. Aucun ajustement posologique
(vincristine, vinblastine) Les concentrations des alcaloïdes de l’isavuconazole n’est
(substrats de la P-gp) de la pervenche sont susceptibles nécessaire.
d’augmenter. Alcaloïdes de la pervenche :
étroite surveillance de tout
(Inhibition de la P-gp) épisode de toxicité médicamenteuse et réduction de la posologie le cas échéant.
Cyclophosphamide Non étudiés. Aucun ajustement posologique
(substrat des CYP2B6 et Les métabolites actifs du de l’isavuconazole n’est
CYP3A4) cyclophosphamide sont nécessaire.
susceptibles d’augmenter ou de Cyclophosphamide : surveillance
diminuer. étroite de toute perte d’efficacité
ou toxicité accrue et ajustement
(Induction du CYP2B6, inhibition posologique le cas échéant. du CYP3A4)
Méthotrexate Méthotrexate : Aucun ajustement posologique (substrat des BCRP, OAT1 et ASCinf : ↓ 3 % de l’isavuconazole n’est OAT3) Cmax : ↓ 11 % nécessaire.
Méthotrexate : aucun ajustement
7-hydroxymétabolite : posologique n’est nécessaire. ASCinf : ↑ 29 % Cmax : ↑ 15 %
(Mécanisme inconnu)
Autres agents anticancéreux Non étudiés. Aucun ajustement posologique
(daunorubicine, doxorubicine, Les concentrations de de l’isavuconazole n’est
imatinib, irinotécan, lapatinib, daunorubicine, doxorubicine, nécessaire.
mitoxantrone, topotécan) imatinib, irinotécan, lapatinib, Daunorubicine, doxorubicine,
(substrats de la BCRP) mitoxantrone et topotécan sont imatinib, irinotécan, lapatinib,
susceptibles d’augmenter. mitoxantrone ou topotécan :
surveillance étroite de tout
(Inhibition de la BCRP) épisode de toxicité médicamenteuse et diminution de la posologie le cas échéant. Antiémétiques
Aprépitant Non étudiés. La co-administration devra être (inducteur faible du Les concentrations d’isavuconazole évitée, sauf s’il est estimé que le CYP3A4/5) sont susceptibles de diminuer. bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus. (Induction du CYP3A4/5) Antidiabétiques
Metformine Metformine : Aucun ajustement posologique (substrat des OCT1, OCT2 et AUCinf : ↑ 52 % de l’isavuconazole n’est MATE1) Cmax : ↑ 23 % nécessaire.
Metformine : une réduction de la
(Inhibition de l’OCT2) posologie peut être nécessaire.
Médicament co-administré Effetssur les concentrations des Recommandation concernant par classe thérapeutique médicaments/ la co-administration
Variation de la moyenne géométrique(%) de l’ASC, Cmax (Mode d’action)
Répaglinide Répaglinide : Aucun ajustement posologique (substrat des CYP2C8 et ASCinf : ↓ 8 % de l’isavuconazole n’est OATP1B1) Cmax : ↓ 14 % nécessaire.
Répaglinide : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Pioglitazone Non étudiés. La co-administration devra être (inducteur faible du Les concentrations d’isavuconazole évitée, sauf s’il est estimé que le CYP3A4/5) sont susceptibles de diminuer. bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus. (Induction du CYP3A4/5) Anticoagulants
Dabigatran étexilate Non étudiés. Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp) Les concentrations de dabigatran de l’isavuconazole n’est
étexilate sont susceptibles nécessaire.
d’augmenter. Le dabigatran étexilate présente
un index thérapeutique étroit et
(Inhibition de la P-gp). doit être contrôlé ; une réduction de la posologie devra être envisagée au besoin.
Warfarine S-warfarine Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C9) AUCinf : ↑ 11 % de l’isavuconazole n’est
Cmax : ↓ 12 % nécessaire.
R-warfarine Warfarine : aucun ajustement
AUCinf : ↑ 20 % posologique n’est nécessaire.
Cmax : ↓ 7 % Agents antirétroviraux
Lopinavir 400 mg/Ritonavir Lopinavir : Aucun ajustement posologique
100 mg AUCtau : ↓ 27 % de l’isavuconazole n’est
(puissants inhibiteurs et Cmax : ↓ 23 % nécessaire ; la prudence est
substrats du CYP3A4/5) Cmin, ss : ↓ 16 %a) recommandée, car les effets
Ritonavir : indésirables médicamenteux
AUCtau : ↓ 31 % peuvent augmenter.
Cmax : ↓ 33 % Lopinavir/ritonavir : aucun
(Mécanisme inconnu) ajustement de la posologie de lopinavir 400 mg/ritonavir
Isavuconazole : 100 mg toutes les 12 heures n’est
AUCtau : ↑ 96 % nécessaire, mais une surveillance
Cmax : ↑ 74 % étroite en cas de perte
d’efficacité antivirale est requise. (Inhibition du CYP3A4/5)
Ritonavir (à des doses Non étudiés. L’administration concomitante
>200 mg toutes les 12 heures) Le Ritonavir à doses élevées est de l’isavuconazole et de fortes
(puissant inducteur du susceptible de réduire doses de ritonavir (>200 mg
CYP3A4/5) significativement les toutes les 12 heures) est contre-
concentrations d’isavuconazole. indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Efavirenz Non étudiés. L’administration concomitante Les concentrations d’efavirenz sont de l’isavuconazole et d’efavirenz
susceptibles de diminuer. est contre-indiquée.
Médicament co-administré Effetssur les concentrations des Recommandation concernant par classe thérapeutique médicaments/ la co-administration
Variation de la moyenne géométrique(%) de l’ASC, Cmax (Mode d’action) (inducteur modéré du
CYP3A4/5 et substrat du (Induction du CYP2B6) CYP2B6) Les concentrations d’isavuconazole peuvent diminuer de façon notable.
(Induction du CYP3A4/5)
Étravirine Non étudiés. L’administration concomitante (inducteur modéré du Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et d’étravirine CYP3A4/5) peuvent diminuer de façon notable. est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Indinavir Indinavir :b) Aucun ajustement posologique (puissants inhibiteurs et ASCinf : ↓ 36 % de l’isavuconazole n’est substrats du CYP3A4/5) Cmax : ↓ 52 % nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Mécanisme inconnu) indésirables médicamenteux peuvent augmenter. Les concentrations d’isavuconazole Indinavir : surveillance étroite de
peuvent augmenter. toute perte d’efficacité antivirale et augmentation posologique le
(Inhibition du CYP3A4/5) cas échéant.
Saquinavir Non étudiés. Aucun ajustement posologique
(puissant inhibiteur du Les concentrations de saquinavir de l’isavuconazole n’est
CYP3A4) sont susceptibles de diminuer nécessaire ; la prudence est
(comme cela est le cas avec le recommandée, car les effets
lopinavir/ritonavir) ou indésirables médicamenteux
d’augmenter. peuvent augmenter.
Saquinavir : surveillance étroite
(Inhibition du CYP3A4) de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute Les concentrations d’isavuconazole perte d’efficacité antivirale, et
peuvent augmenter. ajustement posologique le cas échéant (Inhibition du CYP3A4/5)
Autres inhibiteurs de protéase Non étudiés. Aucun ajustement posologique
(p. ex., fosamprénavir) Les concentrations d’inhibiteurs de de l’isavuconazole n’est
(inhibiteurs puissants ou protéase sont susceptibles de nécessaire.
modérés et substrats du diminuer (comme cela est le cas Inhibiteurs de protéase :
CYP3A4/5) avec le lopinavir/ritonavir) ou surveillance étroite de tout
d’augmenter. épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
(Inhibition du CYP3A4) perte d’efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas Les concentrations d’isavuconazole échéant. peuvent augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Autre INNTI (p. ex., Non étudiés. Aucun ajustement posologique névirapine) Les concentrations en INNRTI sont de l’isavuconazole n’est
susceptibles de diminuer (induction nécessaire.
Médicament co-administré Effetssur les concentrations des Recommandation concernant par classe thérapeutique médicaments/ la co-administration
Variation de la moyenne géométrique(%) de l’ASC, Cmax (Mode d’action)
(Inducteurs et substrats des du CYP2B6 par l’isavuconazole) INNRTI : surveillance étroite de CYP3A4/5 et 2B6) ou d’augmenter. tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
(Inhibition du CYP3A4/5) perte d’efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant. Anti-acides
Ésoméprazole Isavuconazole : Aucun ajustement posologique (substrat du CYP2C19 et pH ASCtau : ↑ 8 % de l’isavuconazole n’est gastrique ) Cmax : ↑ 5 % nécessaire.
Ésoméprazole : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Oméprazole Oméprazole : Aucun ajustement posologique (substrat du CYP2C19 et pH ASCinf : ↓ 11 % de l’isavuconazole n’est gastrique ) Cmax : ↓ 23 % nécessaire.
Oméprazole : aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Agents hypolipidémiants
Atorvastatine et autres statines Atorvastatine : Aucun ajustement posologique
(substrats du CYP3A4, par ex., ASCinf : ↑ 37 % de l’isavuconazole n’est
simvastatine, lovastatine, Cmax : ↑ 3 % nécessaire.
rosuvastatine) Les autres statines n’ont pas été D’après les résultats obtenus
(substrats des CYP3A4/5 et/ou étudiées. pour l’atorvastatine, aucun
BCRP) Les concentrations des statines sont ajustement posologique de la
susceptibles d’augmenter. statine n’est nécessaire. Il est
conseillé de surveiller les effets
(Inhibition des CYP3A4/5 ou indésirables caractéristiques des
BCRP) statines.
Antiarythmiques
Digoxine Digoxine : Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp) ASCinf : ↑ 25 % de l’isavuconazole n’est
Cmax : ↑ 33 % nécessaire.
Digoxine : les concentrations
(Inhibition de la P-gp) sériques de digoxine devront être contrôlées et utilisées pour ajuster la posologie de digoxine. Contraceptifs oraux
Éthinyl estradiol et Éthinyl estradiol Aucun ajustement posologique
noréthistérone ASCinf : ↑ 8 % de l’isavuconazole n’est
(substrats du CYP3A4/5) Cmax : ↑ 14 % nécessaire.
Noréthistérone Éthinyl estradiol et
ASCinf : ↑ 16 % noréthistérone: aucun ajustement
Cmax : ↑ 6 % posologique n’est nécessaire.
Antitussifs
Dextrométhorphane Dextrométhorphane : Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2D6) ASCinf : ↑ 18 % de l’isavuconazole n’est
Cmax : ↑ 17 % nécessaire.
Dextrorphane (métabolite actif) : Dextrométhorphane : aucun
ASCinf : ↑ 4 % ajustement posologique n’est
Cmax : ↓ 2 % nécessaire.
Médicament co-administré Effetssur les concentrations des Recommandation concernant par classe thérapeutique médicaments/ la co-administration
Variation de la moyenne géométrique(%) de l’ASC, Cmax (Mode d’action) Benzodiazépines
Midazolam Midazolam voie orale : Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP3A4/5) ASCinf : ↑ 103 % de l’isavuconazole n’est
Cmax : ↑ 72 % nécessaire.
Midazolam : une surveillance
(inhibition du CYP3A4) étroite des signes et symptômes cliniques est recommandée et une réduction de la posologie est appliquée si nécessaire. Agent antigoutteux
Colchicine Non étudiés. Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp) Les concentrations en colchicine de l’isavuconazole n’est
sont susceptibles d’augmenter. nécessaire.
La colchicine présente
(Inhibition de la P-gp) un index thérapeutique étroit et doit être contrôlée ; une réduction de la posologie est nécessaire. Produits naturels
Caféine Caféine : Aucun ajustement posologique
(Substrat du CYP1A2) ASCinf : ↑ 4 % de l’isavuconazole n’est
Cmax : ↓ 1 % nécessaire.
Caféine : aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Aides antitabagiques
Bupropion Bupropion : Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2B6) ASCinf : ↓ 42 % de l’isavuconazole n’est
Cmax : ↓ 31 % nécessaire.
Bupropion : augmentation de la
(Induction du CYP2B6) posologie si nécessaire. INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; P-gp, glycoprotéine P. a) % de diminution des valeurs moyennes de concentration minimale b) L’indinavir n’a été étudié qu’après une dose unique de 400 mg d’isavuconazole. ASCinf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l’infini ; ASCtau = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l’état d’équilibre ; Cmax = concentration plasmatique maximale ; Cmin,ss = concentrations minimales à l’état d’équilibre.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu.
CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d’infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l’isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
CRESEMBA n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré l’excrétion de l’isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet de l’isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’isavuconazole a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines si des symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents chez l’adulte incluaient des élévations des tests de la fonction hépatique (7,9 %), des nausées (7,4 %), des vomissements (5,5 %), une dyspnée (3,2 %), des douleurs abdominales (2,7 %), une diarrhée (2,7 %), une réaction au niveau du site d’injection (2,2 %), des céphalées (2,0 %), une hypokaliémie (1,7 %) et des éruptions cutanées (1,7 %).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par l’isavuconazole chez l’adulte incluaient un état de confusion (0,7 %), une insuffisance rénale aiguë (0,7 %), une élévation de la concentration de bilirubine dans le sang (0,5 %), des convulsions (0,5 %), une dyspnée (0,5 %), une épilepsie (0,5 %), une insuffisance respiratoire (0,5 %) et des vomissements (0,5 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 3 récapitule les effets indésirables liés à l’isavuconazole dans le traitement des infections fongiques invasives chez l’adulte, par classe de systèmes d’organes et par fréquence.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 Récapitulatif des effets indésirables par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence
Classe de systèmes
d’organes Effets indésirables médicamenteux Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent Neutropénie, thrombocytopénie^, pancytopénie, leucopénie^, anémie^ Affections du système immunitaire
Peu fréquent Hypersensibilité^ Fréquence Réaction anaphylactique*
indéterminée Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent Hypokaliémie, perte de l’appétit Peu fréquent Hypomagnésémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, malnutrition^, hyponatrémie
Affections psychiatriques
Fréquent Délire^# Peu fréquent Dépression, insomnie^
Affections du système nerveux
Fréquent Céphalée, somnolence Peu fréquent Convulsion^, syncope, vertiges, paresthésie^
Encéphalopathie, présyncope, neuropathie périphérique, dysgueusie Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent Vertiges Affections cardiaques
Peu fréquent Fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie^, palpitations, flutter auriculaire, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires ; extrasystoles supraventriculaires Affections vasculaires
Fréquent Thrombophlébite^ Peu fréquent Collapsus circulatoire, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent Dyspnée^, insuffisance respiratoire aiguë^ Peu fréquent Bronchospasme, tachypnée, hémoptysie, épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent Vomissements, diarrhée, nausée, douleur abdominale^ Peu fréquent Dyspepsie, constipation, distension abdominale
Affections hépatobiliaires
Fréquent Elévations des tests de la fonction hépatique^# Peu fréquent Hépatomégalie, Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent Éruption cutanée^, prurit Peu fréquent Pétéchie, alopécie, éruption médicamenteuse, dermatite^
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent Douleur dorsale Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent Insuffisance rénale Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent Douleur thoracique^, fatigue, réaction au niveau du site d’injection^ Peu fréquent Œdème périphérique^, malaise, asthénie
^ Indique que les termes génériques appropriés ont été regroupés sous une même entité médicale. * EI identifié après la mise sur le marché. # Voir rubrique Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Le délire inclut les états confusionnels.
Les élévations des tests de la fonction hépatique incluent les termes suivants : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sérique, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la lactaticodéshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie, anomalie des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.
Anomalies biologiques
Dans le cadre d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par traitement actif menée sur 516 patients atteints d’une infection fongique invasive causée par les espèces Aspergillus ou d’autres champignons filamenteux, des élévations des taux de transaminases hépatiques (alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase) > 3 × Limite supérieure normale (LSN) ont été rapportées au terme du traitement de l’étude chez 4,4 % des patients ayant reçu de l’isavuconazole. Des élévations importantes des taux de transaminases hépatiques > 10 × LSN ont été observées chez 1,2 % des patients traités par isavuconazole.
Population pédiatrique
La sécurité clinique de l’isavuconazole a été évaluée chez 77 patients pédiatriques ayant reçu au moins une dose d’isavuconazole par voie intraveineuse ou par voie orale. Parmi eux, 46 patients pédiatriques ont reçu une dose unique d’isavuconazole et ont également reçu d’autres antifongiques en prophylaxie, 31 patients atteints d’aspergillose invasive ou de mucormycose suspectée ou confirmée ont reçu de l’isavuconazole comme traitement principal pendant une période allant jusqu’à 181 jours. Globalement, le profil de sécurité de l’isavuconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui observé chez l’adulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Symptômes
Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques d’isavuconazole (équivalentes à 600 mg/jour d’isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour d’isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l’intervalle QT. Ils incluaient : céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l’attention, dysgueusie, sécheresse buccale, diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations, tachycardie, photophobie et arthralgie.
Prise en charge du surdosage
L’isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par l’isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés et tétrazolés, Code ATC : J02AC05.
Mécanisme d’action
L’isavuconazole est la fraction active formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate d’isavuconazonium (voir rubrique 5.2).
L’isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha- démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.
Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d’une aspergillose disséminée et pulmonaire, l’indice pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l’efficacité est l’exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI). Aucune corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n’a pu être établie.
Les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l’ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.
L’efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d’Aspergillus suivantes : Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, et A. terreus (voir ci-dessous).
Mécanisme(s) de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase intervenant dans la biosynthèse de l’ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l’isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole et d’autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
Tableau 4 Concentrations critiques EUCAST
Espèces d’Aspergillus Concentration minimale inhibitrice (CMI) critique (mg/L)
≤ S (Sensible) > R (Résistant)
Aspergillus flavus 1 2
Aspergillus fumigatus 1 2
Aspergillus nidulans 0,25 0,25
Aspergillus terreus 1 1
Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d’établir les concentrations critiques pour d’autres espèces d’Aspergillus.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de l’aspergillose invasive La sécurité et l’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement des patients adultes atteints d’aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus ou à d’autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. L’isavuconazole a été administré par voie intraveineuse (l’équivalent de 200 mg d’isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures, suivi d’un traitement une fois par jour par voie orale ou intraveineuse (équivalant à 200 mg d’isavuconazole). La durée de traitement maximale définie dans le protocole était de 84 jours. La durée moyenne du traitement était de 45 jours.
La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou probable d’après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d’examen des données indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l’isavuconazole et de 108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %) pour l’isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0% (intervalle de confiance de 95 % : −7,9 ; 15,9).
Au Jour 42, la mortalité toutes causes confondues dans cette population était de 18,7 % pour l’isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (isavuconazole- voriconazole) était de −2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : −12,9 ; 7,5).
Traitement de la mucormycose Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients adultes présentant une mucormycose prouvée ou probable, ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l’aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n’ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou probable telle que définie par le Comité d’examen des données (DRC) indépendant, la mortalité toutes causes confondues au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l’ensemble des patients, de 42,9 % (9/21) pour les patients atteints de mucormycose recevant de l’isavuconazole en première intention, et de 43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l’isavuconazole qui étaient réfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d’amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de 11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10 des 35 patients (28,6 %). Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizopus spp., 4 ont répondu favorablement à l’isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizomucor spp., aucune réponse favorable n’a été observée. L’expérience clinique avec les autres espèces est très limitée (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Population pédiatrique
La sécurité clinique de l’isavuconazole a été évaluée chez 77 patients pédiatriques ayant reçu au moins une dose d’isavuconazole par voie intraveineuse ou par voie orale, dont 31 patients pédiatriques qui ont reçu de l’isavuconazole dans le cadre d’une étude clinique sur le traitement de l’aspergillose invasive ou de la mucormycose. L’isavuconazole s’est avéré être sûr et bien toléré dans le traitement de l’aspergillose invasive et de la mucormycose pendant les durées de traitement prévues.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l’eau qui peut être administré par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate d’isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l’administration intraveineuse.
Absorption
Après une administration orale de CRESEMBA chez des sujets adultes sains, la fraction active d’isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée (voir tableau 5).
Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques de l’isavuconazole à l’état d’équilibre après l’administration orale de CRESEMBA chez des adultes sains
Paramètre Isavuconazole 200 mg Isavuconazole 600 mg Statistique (n = 37) (n = 32)
Cmax (mg/L)
Moyenne 7,5 20,0 SD 1,9 3,6 CV % 25,2 17,9
tmax (h)
Moyenne 3,0 4,0 Intervalle 2,0 – 4,0 2,0 – 4,0
AQC (h•mg/L)
Moyenne 121,4 352,8 SD 35,8 72,0 CV % 29,5 20,4
Comme le montre le tableau 6 ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l’isavuconazole suite à l’administration orale d’une dose unique de CRESEMBA est de 98 %. D’après ces résultats, les voies d’administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
Tableau 6 Comparaison pharmacocinétique d’une administration orale et d’une administration intraveineuse (Moyenne) chez l’adulte Isavuconazole 400 mg, voie Isavuconazole 400 mg, voie
orale intraveineuse ASC (h•mg/L) 189,5 194,0 CV % 36,5 37,2 Demi-vie (h) 110 115
Effet des aliments sur l’absorption
L’administration orale de CRESEMBA équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la Cmax de l’isavuconazole et une augmentation de 9 % de l’ASC. CRESEMBA peut être pris avec ou sans repas.
Distribution
L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, notamment l’albumine.
Biotransformation
Des études in vitro/in vivo indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphospho- glucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l’isavuconazole.
Suite à la prise de doses uniques de [cyano-14C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-14C] sulfate d’isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction active d’isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radio- marquée totale n’a été observé.
Élimination
Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l’urine.
L’excrétion rénale de l’isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose administrée.
Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l’isavuconazole était proportionnelle jusqu’à 600 mg par jour.
Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières
Population pédiatrique Les schémas posologiques pédiatriques ont été confirmés à l’aide d’un modèle pharmacocinétique de population (popPK) développé à l’aide des données issues de trois études cliniques (N = 97), notamment deux études cliniques (N = 73) réalisées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans, dont 31 ont reçu de l’isavuconazole pour traiter une aspergillose invasive ou une mucormycose.
Les expositions prédites à l’isavuconazole pour les patients pédiatriques à l’état d’équilibre en fonction de différentes tranches d’âge, indépendamment de la voie d’administration, sont présentées dans le tableau 7.
Tableau 7 Valeurs de l’ASC pour l’isavuconazole (h•mg/L) à l’état d’équilibre par tranche d’âge, de poids, de voie d’administration et dose
Tranche d’âge Voie Poids (kg) Dose AUCss (h•mg/L) (ans)
1–<3 Intraveineuse < 37 5,4 mg/kg 108 (29 – 469) 3–<6 Intraveineuse < 37 5,4 mg/kg 123 (27 – 513) 6 – < 18 Intraveineuse < 37 5,4 mg/kg 138 (31 – 602) 6 – < 18 Orale 16 – 17 80 mg 116 (31 – 539) 6 – < 18 Orale 18 – 24 120 mg 129 (33 – 474) 6 – < 18 Orale 25 – 31 160 mg 140 (36 – 442) 6 – < 18 Orale 32 – 36 180 mg 137 (27 – 677) 6 – < 18 Intraveineuse et orale ≥ 37 200 mg 113 (27 – 488) ≥ 18 Intraveineuse et orale ≥ 37 200 mg 101 (10 – 343)
Les expositions prédites pour les patients pédiatriques, indépendamment de la voie d’administration et de la tranche d’âge, étaient comparables aux expositions à l’état d’équilibre (ASCee) observées dans une étude clinique réalisée chez des patients adultes atteints d’une infection causée par des espèces Aspergillus et d’autres champignons filamenteux (ASCee moyenne = 101,2 h•mg/L avec un écart type (ET) = 55,9, voir tableau 7).
Les expositions prédites sous le schéma posologique pédiatrique étaient inférieures aux expositions des adultes ayant reçu plusieurs doses suprathérapeutiques quotidiennes de 600 mg d’isavuconazole (tableau 5), auxquelles plus d’événements indésirables étaient survenus (voir rubrique 4.9).
Insuffisance rénale Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales Cmax et ASC de l’isavuconazole n’a été observé chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l’isavuconazole lors d’études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m2. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, y compris chez les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal. L’isavuconazole n’est pas aisément dialysable (voir rubrique 4.2).
Aucune donnée n’est disponible chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients adultes atteints d’une insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée [score de Child-Pugh B] (16 administrations orales et 16 administrations intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l’exposition systémique (ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (Cmax) étaient inférieures de 2 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L’évaluation de la pharmacocinétique de population de l’isavuconazole chez des sujets sains et des patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l’isavuconazole inférieures de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Aucune donnée n’est disponible chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
5.3Données de sécurité préclinique
Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l’isavuconazole inférieures au niveau thérapeutique ont été associées à des augmentations, dépendantes de la dose, d’anomalies du squelette (notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation dose- dépendantes de la fusion de l’arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (voir rubrique 4.6).
L’administration à des rats du sulfate d’isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l’exposition systémique à la dose d’entretien utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg d’isavuconazole), de la gestation jusqu’à la période de sevrage, a montré une augmentation de la mortalité périnatale chez la descendance. L’exposition in utero à la fraction active de l’isavuconazole n’a pas eu d’effet sur la fertilité ou le développement normal des nouveaux-nés survivants.
L’administration intraveineuse de sulfate d’isavuconazonium marqué au 14C à des rates allaitantes a révélé la présence d‘isavuconazonium radiomarqué dans le lait.
L’isavuconazole n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses orales allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l’exposition systémique à la dose d’entretien utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg d’isavuconazole).
L’isavuconazole ne présente pas d’effet mutagène ou génotoxique avéré. L’isavuconazole s’est révélé négatif lors d’un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n’a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d’un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat.
L’isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l’homme. Des fibromes et des fibrosarcomes cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-tendant cet effet est inconnu. Des adénomes et des carcinomes de l’endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû à une perturbation hormonale. Il n’existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour l’homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.
L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC50 de 5,82 µM et 6,57 µM respectivement (c’est-à-dire 34 et 38 fois la Cmax humaine non liée, à la dose maximale recommandée chez l’homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n’ont pas révélé d’allongement de l’intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l’exposition systémique à la dose d’entretien utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg d’isavuconazole).
Études sur de jeunes animaux
Le sulfate d’isavuconazonium, lorsqu’il est administré à de jeunes rats, a présenté un profil toxicologique similaire à celui observé chez les animaux adultes. Chez les jeunes rats, la toxicité liée au traitement considérée comme spécifique aux rongeurs a été observée dans le foie et la thyroïde. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. Sur la base de la dose sans effet nocif observable chez les jeunes rats, les marges de sécurité pour le sulfate d’isavuconazonium étaient d’environ 0,2 à 0,5 fois l’exposition systémique à la dose d’entretien clinique pour les patients pédiatriques, similaires à celles observées chez les rats adultes.
Évaluation des risques environnementaux (ERE)
Une évaluation des risques environnementaux a démontré que l’isavuconazole peut poser un risque pour l’environnement aquatique.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Mannitol (E421) Acide sulfurique (pour l’ajustement du pH)
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
4 ans
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée, diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution n’aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Un flacon en verre de Type I de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc et un opercule en aluminium muni d’un capuchon en plastique.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Reconstitution
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d’eau pour préparations injectables au flacon. Le concentré reconstitué contient 40 mg d’isavuconazole par mL. Le flacon devra être agité jusqu’à ce que la poudre soit entièrement dissoute. La solution reconstituée devra être inspectée visuellement pour contrôler l’absence de particules et de décoloration. Le concentré, une fois reconstitué, devra être transparent et exempt de toutes particules visibles. Il devra être ensuite dilué avant administration.
Dilution
Patients adultes et patients pédiatriques pesant au moins 37 kg :
Une fois reconstitué, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué devra être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant 250 mL de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution de glucose 50 mg/mL (5 %). La solution pour perfusion contient environ 0,8 mg d’isavuconazole par mL.
Patients pédiatriques pesant moins de 37 kg :
La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,4 et 0,8 mg d’isavuconazole par mL. Les concentrations plus élevées doivent être évitées, car elles peuvent entraîner une irritation locale au site de la perfusion.
Pour obtenir la concentration finale, le volume approprié du concentré reconstitué en fonction des recommandations posologiques pédiatriques (voir la rubrique 4.2) doit être extrait du flacon et ajouté dans une poche pour perfusion contenant la quantité appropriée de diluant. Le volume approprié de la poche pour perfusion est calculé comme suit :
[Dose requise (mg)/concentration finale (mg × mL-1)] – volume du concentré (mL)
Le concentré peut être dilué avec une solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).
Administration
Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée devra être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution devra être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0,2 μm et 1,2 μm) en polyéthersulfone. Des pompes à perfusion peuvent être utilisées et doivent être placées avant le set de perfusion. Quelle que soit la taille du récipient contenant la solution pour perfusion utilisé, l’intégralité du volume du récipient doit être administrée pour faire en sorte que la dose entière soit administrée.
L’isavuconazole ne devra pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que d’autres produits intraveineux.
Les conditions de conservation après reconstitution et dilution sont détaillées à la rubrique 6.3.
Si possible, l’administration intraveineuse d’isavuconazole devra être réalisée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n’est pas réalisable, la solution pour perfusion devra être placée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra être réalisée dans les 24 heures. De plus amples informations sur les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution sont fournies à la rubrique 6.3.
Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l’aide d’une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou d’une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).
Ce médicament est à usage unique. Éliminez les flacons partiellement utilisés.
Ce médicament peut poser un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Lörrach Allemagne
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 octobre 2015 Date du dernier renouvellement : 13 août 2020.
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.