Voraxaze 1 000 unités poudre pour solution injectable.

Après reconstitution avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, chaque flacon contient une quantité nominale de 1 000 unités de glucarpidase*.

*Produit dans les cellules d’Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre blanche à blanc cassé pour solution injectable.

Voraxaze est indiqué pour réduire la concentration plasmatique toxique de méthotrexate chez les adultes et les enfants (à partir de 28 jours) présentant une élimination retardée du méthotrexate ou un risque de toxicité du méthotrexate.

La glucarpidase doit être utilisée sous surveillance médicale.

Afin de tenir compte de toutes les doses et durées de perfusion de méthotrexate (MTX) qui pourraient être administrées à un patient, il est recommandé d’utiliser les éventuels protocoles ou recommandations thérapeutiques locaux pour déterminer quand la glucarpidase doit être administrée.

Les recommandations relatives à l’utilisation de la glucarpidase sont envisagées lorsque les taux plasmatiques de MTX sont supérieurs à 2 écarts-types de la courbe d’excrétion moyenne attendue du MTX. De plus, l’administration de la glucarpidase doit, de préférence, avoir lieu dans les 60 heures suivant le début de la perfusion de MTX haute dose, car les toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent ne pas être évitées au-delà de ce délai. Les données cliniques montrent toutefois que la glucarpidase continue d’être efficace au-delà de cette fenêtre temporelle.

Les recommandations relatives à l’utilisation de la glucarpidase sont détaillées ci-dessous :

 Dose de MTX :                             ≤ 1 g/m2             1-8 g/m2            8-12 g/m2
 Durée de la perfusion :                   36 à 42 heures       24 heures           ≤ 6 heures

Heures suivant le début de la perfusion Concentration plasmatique seuil de MTX (µM) de MTX

 24 heures                                 -                    -*                  ≥ 50
 36 heures                                 -                    ≥ 30                ≥ 30

 42 heures                                    -                   ≥ 10                  ≥ 10
 48 heures                                    ≥5                  ≥5                    ≥5

*instaurer les soins de support en cas de valeur ≥ 120 µM.

Pour les patients recevant le MTX par perfusion courte, l’administration de la glucarpidase peut être envisagée de la façon suivante :

Dose de MTX : 3-3,5 g/m2 5 g/m2 Heures suivant le début de la perfusion de Concentration plasmatique seuil de MTX (µM) MTX

 24 heures                                     ≥ 20                            -
 36 heures                                     -                               ≥ 10
 48 heures                                     ≥5                              ≥6

Posologie

La dose recommandée est une dose unique de 50 unités par kilogramme (kg) sous forme de bolus intraveineux pendant 5 minutes. Une fois le diagnostic d’élimination retardée du méthotrexate (MTX) ou de risque de toxicité du méthotrexate établi, la glucarpidase doit être administrée sans tarder ; chez les patients présentant une élimination retardée du MTX, la fenêtre temporelle optimale d’administration est de 48 à 60 heures à partir du début de la perfusion de MTX haute dose. L’acide folinique, également appelé leucovorine, est un substrat compétitif de la glucarpidase susceptible de se lier aux sites de liaison du MTX (voir également la rubrique 4.5). Il est donc conseillé de ne pas administrer l’acide folinique dans les 2 heures précédant ou suivant l’administration de la glucarpidase afin de minimiser le risque d’une éventuelle interaction. En revanche, le MTX intracellulaire continuera d’inhiber la réduction du folate sous sa forme active après l’administration de la glucarpidase. L’acide folinique devra donc être administré au plus tôt 2 heures après l’administration de la glucarpidase afin de reconstituer la source intracellulaire de folate biologiquement active (voir également la rubrique 4.4).

Populations spécifiques Patients atteints d'insuffisance rénale Une étude des propriétés pharmacocinétiques de la glucarpidase en l’absence de MTX chez 4 patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) a montré que les paramètres pharmacocinétiques moyens étaient semblables à ceux observés chez les sujets sains.

Aucun ajustement posologique de la glucarpidase n’est par conséquent recommandé pour les patients atteints d'insuffisance rénale.

Population pédiatrique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour la population pédiatrique. Voir rubrique 4.4.

Mode d'administration

Reconstituer chaque flacon de Voraxaze 1 000 unités avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. La reconstitution devra se faire immédiatement avant l’utilisation (ne pas diluer davantage). L’administration se fera par bolus intraveineux pendant 5 minutes. Après reconstitution avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, 1 ml contiendra donc 1 000 unités de glucarpidase. Une seringue adaptée au prélèvement de faibles volumes devra être utilisée pour prélever la solution des flacons. Il peut ne pas toujours être possible de prélever en totalité 1 ml du flacon, mais le prélèvement d’au moins 0,90 ml fournira une quantité adéquate de glucarpidase pour l’administration. Rincer la tubulure intraveineuse avant et après l’administration.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Population pédiatrique

Aucune évaluation formelle de l’effet de l’âge sur les propriétés pharmacocinétiques de la glucarpidase n’a été réalisée.

Aucune donnée n’est disponible pour les enfants âgés de moins de 28 jours.

Il est important de mesurer les concentrations plasmatiques de référence de MTX et la fonction rénale, et de continuer à les surveiller pendant tout le traitement par MTX haute dose, tel que cela est décrit ci-dessous.

Une chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) est recommandée pour mesurer les concentrations de MTX après l’administration de la glucarpidase. Les immuno-essais actuels ne sont pas fiables pour les échantillons prélevés après l’administration de glucarpidase en raison de l’acide 4-amino-4-déoxy-N10 méthylptéroïque (DAMPA), un métabolite inactif du MTX qui se forme après l’administration de glucarpidase et qui interfère avec la mesure de la concentration de MTX. Cette interférence entraîne une surestimation de la concentration de MTX. L’effet de l’interférence du DAMPA s'atténuera dans le temps, au fur et à mesure de son élimination.

Les concentrations de DAMPA chez les patients traités par glucarpidase ont chuté au cours d’une demi-vie moyenne de 8,6 heures. Chez la majorité des patients, les concentrations de DAMPA sont passées en dessous de 1 µmol/l dans les 48 heures qui ont suivi l’administration de la glucarpidase. Dans les études cliniques, des concentrations de DAMPA supérieures à 1 µmol/l ont été observées au- delà de 3 jours chez une petite minorité (≤ 3 %) de patients.

En l’absence de dosage de CLHP plus spécifique, il est recommandé que la dose d’acide folinique utilisée sur une période de 48 heures après la glucarpidase soit basée sur la concentration de MTX dans un échantillon prélevé avant l’administration de la glucarpidase. Dans les 48 heures suivant l’administration de la glucarpidase, les concentrations de MTX déterminées par immuno-essai peuvent ne pas être suffisammentfiables pour surveiller le rebond. Des données de confirmation par CLHP doivent donc être envisagées.

Les résultats de l’immuno-essai seront fiables chez la majorité des patients à partir de 48 heures après l’administration de la glucarpidase et pourront être utilisés pour ajuster la dose d’acide folinique ou surveiller un éventuel rebond. Dans les études cliniques, environ 9 % des patients avec une concentration de MTX de référence ≥ 50 µmol/l présentaient des niveaux de DAMPA qui persistaient au-dessus de 1 µmol/l au-delà de 4 jours.

La surveillance de routine des concentrations plasmatiques de MTX devra se poursuivre conformément aux recommandations thérapeutiques locales.

La glucarpidase ne restaure e pas une altération ou une insuffisance rénale préexistante qui se produit suite à l’administration du MTX, mais élimine plutôt le MTX afin de réduire le risque de toxicité rénale supplémentaire. De ce fait, d’autres soins de support, tels qu’une hydratation et une

alcalinisation de l’urine, doivent être instaurés dès le début de l’administration du MTX et poursuivis conformément aux recommandations thérapeutiques locales.

Des réactions d'hypersensibilité de type allergies sont possibles après l’administration de la glucarpidase, voir rubrique 4.8.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables connexes les plus fréquents sont les suivants : sensation de brûlure (< 1 %), maux de tête (< 1 %), paresthésie (2 %), rougeur du visage (2 %), sensation de chaleur (< 1 %).

Tableau résumant les effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables observés provenants de la combinaison des données regroupées des études cliniques (489 patients) et des effets indésirables rapportés au cours de la période post-commercialisation. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,

<1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés avec la glucarpidase

Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables d'organes

    Affections du système               Rare                                Hypersensibilité
        immunitaire                   Très rare                         Réaction anaphylactique
    Affections du système            Peu fréquent            Sensation de brûlure, maux de tête, paresthésie
           nerveux                      Rare                   Hypoesthésie, somnolence, tremblements
    Affections cardiaques             Très rare                               Tachycardie
                                     Peu fréquent                          Rougeur du visage

Affections vasculaires

Rare Hypotension Affections respiratoires,

thoraciques et Rare Épanchement pleural, resserrement de la gorge médiastinales

Affections gastro- Douleur abdominale supérieure, diarrhée, nausées, Rare

           intestinales                                                  vomissements
  Affections de la peau et du            Rare                       Prurit, éruption cutanée
      tissus sous-cutané               Très rare                  Toxidermie, réaction cutanée

Affections du rein et des

Très rare Cristallurie* voies urinaires

    Troubles généraux et             Peu fréquent                       Sensation de chaleur
       anomalies au site                Rare                           Pyrexie, effet de rebond
       d'administration               Très rare                      Réaction au site de perfusion

*Cristallurie est le terme privilégié ; l’effet indésirable se rapporte à une cristallurie associée au DAMPA

Description d’effets indésirables sélectionnés Comme avec tout produit protéique intraveineux, des réactions associées à la perfusion ou des réactions d’hypersensibilité sont possibles. Il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes d’anaphylaxie et de réaction allergique aiguë chez les patients. Une assistance médicale doit être disponible immédiatement lors de l’administration de la glucarpidase. Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une immunogénicité potentielle. Une évaluation des anticorps anti-glucarpidase a été effectuée chez 205 patients ayant reçu une dose (n = 176), 2 doses (n = 27), ou 3 doses (n = 2) de glucarpidase. Quarante-trois (21 %) de ces 205 patients ont présenté des anticorps anti-glucarpidase après l’administration, parmi lesquels 32 avaient reçu 1 dose et 11 avaient reçu 2 ou 3 doses de glucarpidase. Les titres d’anticorps ont été déterminés par un essai d'immuno-absorption enzymatique (ELISA) relais pour les anticorps anti- glucarpidase. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 22 des 43 patients qui ont été testés positifs pour les anticorps de liaison anti-glucarpidase.

Population pédiatrique

L’incidence des effets indésirables associés à la glucarpidase n'était pas différente entre les patients pédiatriques et les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Lactose Trométamol Acétate de zinc dihydraté

La substance active de ce médicament est la glucarpidase, une enzyme qui dégrade le méthotrexate, un médicament utilisé dans le traitement du cancer.

Voraxaze est utilisé chez les adultes et les enfants de plus de 28 jours qui reçoivent du méthotrexate afin de traiter un cancer mais dont l’organisme n’est pas en mesure d’éliminer le méthotrexate assez rapidement et qui sont donc à risque de présenter des effets indésirables sévères. Ce médicament dégrade le méthotrexate dans la circulation sanguine, réduit les taux de méthotrexate et aide donc à contrôler les effets indésirables et à stopper leur aggravation. Il agit très rapidement et peut réduire la quantité de méthotrexate dans la circulation sanguine de plus de 90 % en 15 minutes. Le médicament ne pénètre pas dans les cellules et n’empêche donc pas le méthotrexate qui a déjà pénétré dans les cellules cancéreuses d’agir et de traiter le cancer.

Ne prenez jamais Voraxaze

• si vous êtes allergique à la glucarpidase ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Voraxaze. Vous recevrez ce médicament dès que possible après que votre médecin aura décidé que vous en avez besoin, pour éviter des effets indésirables graves du méthotrexate.

Ce médicament seul ne peut ni empêcher ni arrêter tous les effets indésirables du méthotrexate haute dose et vous recevrez aussi d’autres traitements et soins de support si nécessaires.

Il est important que votre médecin connaisse la quantité de méthotrexate présente dans votre sang et dans quelle mesure vos reins fonctionnent bien. Vous effectuerez des tests pour vérifier cela avant et après le traitement par ce médicament.

Enfants et adolescents Ce médicament peut être administré aux enfants dès 28 jours. La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 28 jours n’ont pas été établies.

Autres médicaments et Voraxaze Ce médicament peut avoir un effet sur la quantité d’acide folinique présente dans votre organisme ; il s’agit d’un autre médicament que votre médecin vous a éventuellement prescrit pour réduire la toxicité du méthotrexate. Par précaution, votre médecin ajustera le moment de l’administration de l’acide folinique et des doses de Voraxaze afin de s’assurer qu’au moins 2 heures s’écoulent entre les deux médicaments. Votre médecin reprendra l’administration de l’acide folinique au plus tôt 2 heures après l’administration de la glucarpidase.

Aucune autre interaction entre ce médicament et d’autres médicaments n’a été rapportée au cours des études cliniques.

Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Comme ce médicament n’est utilisé que chez les patients qui ont déjà reçu du méthotrexate, qui est connu pour avoir des effets néfastes sur le développement des bébés, aucune étude n’a été réalisée pour déterminer si ce médicament seul peut avoir des effets néfastes sur le développement d’un bébé pendant la grossesse, ou s’il est excrété dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Ce médicament est administré par injection intraveineuse (dans une veine) pendant 5 minutes. Votre médecin déterminera la bonne dose pour vous en fonction de votre poids. La dose recommandée est de 50 unités par kilo de poids corporel.

Comme le médicament est administré sous surveillance médicale, il est peu probable que vous en receviez trop. Si vous pensez avoir reçu une dose excessive, parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère.

Les changements de la quantité de méthotrexate dans votre sang après le traitement par ce médicament seront surveillés.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Informez immédiatement votre médecin ou un membre de l’équipe médicale si vous ressentez l’un des effets suivants :

• Gonflement de la gorge, sensation de resserrement de la poitrine, difficulté à respirer
• Gonflement des mains, des pieds, du visage, des lèvres ou de la bouche
• Éruption cutanée avec ou sans rougeur et gonflement du visage
• Tremblements ou frissons sans fièvre

Si vous présentez l’un des symptômes énumérés ci-dessus, il est possible qu’il s’agisse d’une réaction allergique grave et que vous ayez besoin de soins médicaux d’urgence. Ces effets indésirables (réactions allergiques) sont très rares et, s’ils se produisent, cela arrive habituellement le jour du traitement. Informez dès que possible votre médecin ou un membre de l’équipe médicale si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants qui sont rares mais qui ont été signalés au cours d’un traitement par ce médicament :

• Fièvre
• Maux de tête
• Sensation de fourmillement ou de picotement sur la peau
• Sensation de brûlure sur la peau

Si vous ressentez d’autres effets indésirables non mentionnés dans cette notice, informez votre médecin ou un membre de l’équipe médicale.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement (voir les informations ci-dessous). En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Vous recevrez ce médicament sous surveillance médicale. Il se conserve entre 2 et 8 °C et ne doit pas être mis au congélateur. Date limite d’utilisation : ce médicament ne devra pas être utilisé après la date de péremption figurant sur le flacon et sur l’emballage extérieur. Le pharmacien vérifiera cette information avant de vous le donner.

Ce que contient Voraxaze La substance active est la glucarpidase. Voraxaze contient du lactose, du trométamol et de l’acétate de zinc dihydraté

Comment se présente Voraxaze et contenu de l’emballage extérieur Chaque boîte contient un flacon de poudre lyophilisée blanche ou blanc cassé qui doit être reconstituée avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % (non incluse).

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Nom et adresse du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché SERB SAS 32 rue de Monceau 75008 Paris France

Nom et adresse du/des fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate, Portadown, Craigavon, BT63 5UA, Royaume-Uni (Irlande du Nord)

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Chaque flacon de Voraxaze doit être reconstitué avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. La reconstitution doit se faire immédiatement avant l’utilisation (ne pas diluer davantage). L’administration se fera par bolus intraveineux pendant 5 minutes.

Après reconstitution avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, chaque 1 ml contiendra 1 000 unités de glucarpidase. Une seringue adaptée au prélèvement de faibles volumes doit être utilisée pour prélever la solution dans les flacons. Il peut ne pas toujours être possible de prélever en totalité1 ml du flacon, mais le prélèvement d’au moins 0,90 ml fournira une quantité adéquate de glucarpidase pour l’administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

ANNEXE IV

CONCLUSIONS RELATIVES A LA DELIVRANCE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES PRESENTEES PAR L’AGENCE EUROPEENNE DES MEDICAMENTS

Conclusions présentées par l’Agence européenne des médicaments relatives à:

• Autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles

Après examen de la demande, le CHMP estime que le rapport bénéfice/risque est favorable pour une recommandation de délivrance de l’autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles, comme expliqué plus en détail dans le rapport européen public d’évaluation.