1Dénomination du médicament
PALFORZIA 0,5 mg poudre orale en gélules à ouvrir PALFORZIA 1 mg poudre orale en gélules à ouvrir PALFORZIA 10 mg poudre orale en gélules à ouvrir PALFORZIA 20 mg poudre orale en gélules à ouvrir PALFORZIA 100 mg poudre orale en gélules à ouvrir PALFORZIA 300 mg poudre orale en sachet
2Composition qualitative et quantitative
PALFORZIA 0,5 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Chaque gélule contient 0,5 mg de protéines d’arachide sous forme de poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses.
PALFORZIA 1 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Chaque gélule contient 1 mg de protéines d’arachide sous forme de poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses.
PALFORZIA 10 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Chaque gélule contient 10 mg de protéines d’arachide sous forme de poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide.) allégée en graisses.
PALFORZIA 20 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Chaque gélule contient 20 mg de protéines d’arachide sous forme de poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses.
PALFORZIA 100 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Chaque gélule contient 100 mg de protéines d’arachide sous forme de poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses.
PALFORZIA 300 mg poudre orale en sachet
Chaque sachet contient 300 mg de protéines d’arachide sous forme de poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre orale en gélules à ouvrir Poudre orale en sachet.
PALFORZIA 0,5 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Poudre orale de couleur blanche à beige dans des gélules opaques blanches (16 x 6 mm).
PALFORZIA 1 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Poudre orale de couleur blanche à beige dans des gélules opaques rouges (16 x 6 mm).
PALFORZIA 10 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Poudre orale de couleur blanche à beige dans des gélules opaques bleues (23 x 9 mm).
PALFORZIA 20 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Poudre orale de couleur blanche à beige dans des gélules opaques blanches (23 x 9 mm).
PALFORZIA 100 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Poudre orale de couleur blanche à beige dans des gélules opaques rouges (23 x 9 mm).
PALFORZIA 300 mg poudre orale en sachet
Poudre orale de couleur blanche à beige.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
PALFORZIA est indiqué en traitement de l’allergie à l’arachide confirmée chez les patients âgés de 1 à 17 ans. Le traitement par PALFORZIA peut être poursuivi chez les patients âgés de 18 ans et plus.
PALFORZIA doit être utilisé en association avec un régime d’éviction de l’arachide.
4.2Posologie et mode d'administration
Ce médicament doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des allergies.
Le traitement de la phase initiale à doses croissantes et la première dose de chaque nouveau palier d’augmentation de dose doivent être administrés dans un établissement de santé disposant des équipements nécessaires pour prendre en charge d’éventuelles réactions allergiques sévères.
Le patient doit avoir en permanence à disposition de l’adrénaline (épinéphrine) auto-injectable.
Posologie
Le traitement se déroule de façon séquentielle en 3 phases : phase initiale à doses croissantes, phase d’augmentation de la dose et phase d’entretien.
Lors de la phase d’augmentation de la dose, les gélules utilisées pour chaque palier dans un établissement de santé ou à domicile doivent provenir du même lot de fabrication afin d’éviter des variations d’activité (voir rubrique 4.4).
Les modalités d’administration des doses au cours de chaque phase du traitement sont présentées dans les tableaux 1, 2, 3, 4 et 5 ci-dessous.
Une dose peut être considérée comme tolérée si les symptômes éventuellement observés après l’administration sont transitoires et ne nécessitent au maximum qu’un traitement mineur.
Phase initiale à doses croissantes
Le traitement de la phase initiale à doses croissantes est administré sur une seule journée sous la surveillance d’un professionnel de santé dans un établissement de santé disposant des équipements nécessaires pour prendre en charge des réactions allergiques potentiellement sévères, y compris une anaphylaxie.
Le traitement est initié de façon séquentielle par l’administration de doses croissantes sur une seule journée en débutant par la dose de 0,5 mg augmentée progressivement jusqu’à 3 mg pour les patients âgés de 1 à 3 ans et jusqu’à 6 mg pour les patients âgés de 4 à 17 ans (voir tableaux 1 et 2 ci-dessous).
Tableau 1 : Schéma d’administration du traitement pendant la phase initiale à doses croissantes pour les patients âgés de 1 à 3 ans
Dose Gélule(s) à utiliser
0,5 mg 1 gélule de 0,5 mg
1 mg 1 gélule de 1 mg
1,5 mg 1 gélule de 0,5 mg + 1 gélule de 1 mg
3 mg 3 gélules de 1 mg
Tableau 2 : Schéma d’administration du traitement pendant la phase initiale à doses croissantes pour les patients âgés de 4 à 17 ans
Dose Gélule(s) à utiliser
0,5 mg 1 gélule de 0,5 mg
1 mg 1 gélule de 1 mg
1,5 mg 1 gélule de 0,5 mg + 1 gélule de 1 mg
3 mg 3 gélules de 1 mg
6 mg 6 gélules de 1 mg
Le même pack de traitement de la phase initiale à doses croissantes est utilisé pour les patients âgés de 1 à 3 ans et pour les patients âgés de 4 à 17 ans.
L’administration de chaque dose doit être séparée d’une période d’observation de 20 à 30 minutes.
Aucun palier de dose ne doit être omis.
Après l’administration de la dernière dose, les patients doivent rester sous surveillance pendant au moins 60 minutes jusqu’à ce que leur état permette leur sortie.
En cas de survenue de symptômes nécessitant une intervention médicale (par exemple l’administration d’adrénaline) pendant la phase initiale à doses croissantes, le traitement sera arrêté.
Les patients qui tolèrent au moins une dose unique de 1 mg (âge : 1 à 3 ans) ou au moins une dose unique de 3 mg (âge : 4 à 17 ans) au cours de la phase initiale à doses croissantes doivent revenir chez leur médecin pour débuter la phase d’augmentation de la dose.
Si possible, la phase d’augmentation de la dose doit débuter le lendemain du traitement initial d’ascension de doses.
Si la phase d’augmentation de la dose ne peut être débutée dans les 4 jours suivant la phase initiale à doses croissantes, celle-ci devra être renouvelée dans un établissement de santé.
Phase d’augmentation de la dose
La phase initiale à doses croissantes doit être terminée avant de débuter la phase d’augmentation de la dose.
Patients âgés de 1 à 3 ans La phase d’augmentation de la dose comporte 12 paliers, dont le premier débute à la dose de 1 mg (palier 0) et se poursuit jusqu’au palier 11 (voir tableau 3 ci-dessous).
Patients âgés de 4 à 17 ans La phase d’augmentation de la dose comporte 11 paliers dont le premier débute à la dose de 3 mg (palier 1) et se poursuit jusqu’au palier 11 (voir tableau 4 ci-dessous).
La première dose de chaque nouveau palier d’augmentation de la dose est administrée sous la surveillance d’un professionnel de santé dans un établissement de santé disposant des équipements nécessaires pour prendre en charge des réactions allergiques potentiellement sévères, y compris une anaphylaxie. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 60 minutes après l’administration de la première dose d’un nouveau palier jusqu’à ce que leur état permette leur sortie.
Si la première administration de la dose du palier supérieur est bien tolérée, le patient peut continuer à prendre cette dose à domicile.
Si elles sont bien tolérées, les doses seront progressivement augmentées par intervalle de 2 semaines selon le schéma indiqué dans les tableaux 3 et 4 ci-dessous. Aucun palier de dose ne doit être omis. L’augmentation de la dose ne doit pas être effectuée plus rapidement qu’aux intervalles présentés dans les tableaux 3 et 4.
Tableau 3 : Schéma d’administration de la dose quotidienne lors de la phase d’augmentation de la dose chez les patients âgés de 1 à 3 ans
Numéro de Dose Durée
palier de quotidienne d’administration
dose totale Gélule(s) à utiliser (couleur de la gélule) (semaines)
0 1 mg 1 gélule de 1 mg (rouge) 2
1 3 mg 3 gélules de 1 mg (rouge) 2
2 6 mg 6 gélules de 1 mg (rouge) 2
3 12 mg 2 gélules de 1 mg (rouge) 2
1 gélule de 10 mg (bleue)
4 20 mg 1 gélule de 20 mg (blanche) 2
5 40 mg 2 gélules de 20 mg (blanche) 2
6 80 mg 4 gélules de 20 mg (blanche) 2
7 120 mg 1 gélule de 20 mg (blanche) 2
1 gélule de 100 mg (rouge)
8 160 mg 3 gélules de 20 mg (blanche) 2 1 gélule de 100 mg (rouge)
9 200 mg 2 gélules de 100 mg (rouge) 2
10 240 mg 2 gélules de 20 mg (blanche) 2
2 gélules de 100 mg (rouge)
11 300 mg 1 sachet de 300 mg 2
Tableau 4 : Schéma d’administration de la dose quotidienne lors de la phase d’augmentation de la dose chez les patients âgés de 4 à 17 ans
Numéro de Dose Durée
palier de quotidienne d’administration
dose totale Gélule(s) à utiliser (couleur de la gélule) (semaines)
1 3 mg 3 gélules de 1 mg (rouge) 2
2 6 mg 6 gélules de 1 mg (rouge) 2
3 12 mg 2 gélules de 1 mg (rouge) 2
1 gélule de 10 mg (bleue)
4 20 mg 1 gélule de 20 mg (blanche) 2
5 40 mg 2 gélules de 20 mg (blanche) 2
6 80 mg 4 gélules de 20 mg (blanche) 2
7 120 mg 1 gélule de 20 mg (blanche) 2
1 gélule de 100 mg (rouge)
8 160 mg 3 gélules de 20 mg (blanche) 2 1 gélule de 100 mg (rouge)
9 200 mg 2 gélules de 100 mg (rouge) 2
10 240 mg 2 gélules de 20 mg (blanche) 2
2 gélules de 100 mg (rouge)
11 300 mg 1 sachet de 300 mg 2
Une seule dose doit être prise par jour. Le patient doit être averti qu’il ne doit pas prendre une dose à domicile le jour où une dose a été prise chez le médecin.
Il convient de veiller à ce que les patients n’aient toujours à leur disposition que de la dose correspondant à chaque palier en cours.
Une modification (diminution) de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés chez les patients qui ne tolèrent pas les augmentations de dose indiquées dans les tableaux 3 et 4 (voir rubrique ci-dessous Instructions pour les modifications de dose).
Traitement d’entretien
Les doses de tous les paliers de la phase d’augmentation de la dose doivent être administrées avant le début du traitement d’entretien.
La dose d’entretien est de 300 mg par jour.
Tableau 5 : Schéma d’administration de la dose quotidienne lors du traitement d’entretien
Présentation Dose quotidienne totale 1 sachet de 300 mg 300 mg
Une administration quotidienne de la dose d’entretien est nécessaire pour maintenir la tolérance et les effets cliniques de PALFORZIA.
Les données d’efficacité sont disponibles actuellement pour une durée de traitement allant jusqu’à 24 mois pour la tranche d’âge de 4 à 17 ans. Aucune recommandation ne peut être faite concernant une durée de traitement supérieure à 24 mois.
Les données d’efficacité sont actuellement disponibles pour une durée de traitement allant jusqu’à 12 mois pour la tranche d’âge de 1 à 3 ans. Aucune recommandation ne peut être faite concernant une durée de traitement supérieure à 12 mois.
Il est probable qu’en cas d’arrêt du traitement, l’efficacité obtenue ne sera pas maintenue.
Si le traitement est arrêté, les patients doivent continuer à avoir en permanence à disposition de l’adrénaline auto-injectable.
Instructions pour les modifications de dose
Il n’est pas approprié de modifier le schéma d’administration préconisé pour la phase initiale à doses croissantes.
Une modification temporaire de la dose de PALFORZIA peut être nécessaire en cas de réactions allergiques pendant les phases d’augmentation de la dose ou d’entretien, ou bien pour des raisons pratiques liées à la prise en charge du patient. La survenue de réactions allergiques, incluant les effets gastro-intestinaux, pendant les phases d’augmentation de la dose ou d’entretien, si elles sont sévères, récurrentes, gênantes ou d’une durée de plus de 90 minutes, nécessite une modification de la dose. La conduite optimale du traitement sera réévaluée (jugement clinique) au cas par cas en fonction de l’état clinique. Elle peut consister à maintenir le palier de dose pendant plus de 2 semaines, réduire la dose ou suspendre le traitement par PALFORZIA.
Instructions en cas d’oubli de doses consécutives
L’oubli de doses de PALFORZIA peut entraîner un risque significatif du fait d’une perte potentielle de la désensibilisation. Le tableau 6 ci-dessous présente les recommandations en cas d’oubli de la prise du traitement.
Tableau 6 : Recommandations en cas d’oubli de doses consécutives Durée d’oubli de doses
consécutives Recommandation 1 à 2 jours Les patients peuvent reprendre le traitement au même palier de
dose à domicile.
3 à 4 jours Les patients peuvent reprendre le traitement sous surveillance médicale dans un établissement de santé selon l’appréciation du médecin.
5 à 14 jours Les patients peuvent recommencer la phase d’augmentation de la dose sous surveillance médicale dans un établissement de santé à une dose ≤ 50 % de la dernière dose tolérée.
Plus de 14 jours L’adhésion du patient au traitement doit être évaluée et il doit être envisagé de recommencer la phase d’augmentation de la dose à 3 mg sous surveillance dans un établissement de santé ou bien d’arrêter définitivement le traitement.
Après une réduction de dose en raison de l’oubli de prises consécutives, la phase d’augmentation de la dose doit être recommencée tel que décrit dans les tableaux 3 et 4.
Populations particulières
Population âgée
La sécurité et l’efficacité du traitement par PALFORZIA n’ont pas été établies chez des patients de plus de 17 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du traitement par PALFORZIA dans la population pédiatrique présentant une allergie à l’arachide et âgée de moins de 1 an n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
La poudre contenue dans la gélule doit être prise par voie orale après avoir été mélangée avec un aliment semi-solide adapté en fonction de l’âge.
Les gélules ne doivent pas être avalées. L’inhalation de la poudre contenue dans la gélule doit être évitée.
Pour vider le contenu de chaque gélule, tirer doucement les deux extrémités de la gélule et les rouler délicatement entre le pouce et l’index. Pour ouvrir les sachets, découper ou déchirer soigneusement le long de la ligne indiquée.
La pleine dose de poudre de PALFORZIA sera versée sur quelques cuillerées d’aliment semi-solide (par exemple compote de fruits, yaourt, riz au lait) réfrigéré ou à température ambiante et bien mélangée. Ne pas utiliser de liquide (par exemple lait, eau, jus de fruit).
Se laver les mains immédiatement après avoir manipulé les gélules ou les sachets de PALFORZIA.
Chaque dose à domicile doit être ingérée en une prise par jour au cours d’un repas, à peu près à la même heure chaque jour, de préférence le soir. Palforzia ne doit pas être pris l’estomac vide ou à jeun.
Les patients ne doivent pas consommer d’alcool pendant les 2 heures précédant et les 2 heures suivant la prise d’une dose (voir rubrique 4.4, tableau 7).
PALFORZIA ne doit pas être pris dans les 2 heures précédant le coucher afin de faciliter la détection des réactions allergiques et d’assurer leur prise en charge appropriée (voir rubrique 4.4).
4.3Contre-indications
- Asthme sévère ou non contrôlé (voir rubrique 5.1)
- Antécédents de syndrome d’entérocolite induit par les protéines alimentaires (SEIPA) au cours des 12 derniers mois (concerne les patients âgés de 1 à 3 ans, voir rubrique 5.1)
- Antécédents de retard staturo-pondéral (concerne les patients âgés de 1 à 3 ans, voir rubrique 5.1)
- Antécédents ou existence d’une œsophagite à éosinophiles, autre pathologie gastro-intestinale à éosinophiles, reflux gastro-œsophagien récurrent ou sévère, dysphagie
- Antécédents ou existence d’une mastocytose sévère
- Réaction anaphylactique sévère ou engageant le pronostic vital au cours des 60 jours précédant l’instauration du traitement
- Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
PALFORZIA n’est pas destiné à induire, et ne confère pas, un soulagement immédiat des symptômes allergiques. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé pour le traitement d’urgence de réactions allergiques, y compris d’une réaction anaphylactique.
Avant de débuter le traitement, il convient de vérifier que les patients ne présentent pas de sibilants actifs, de pathologie atopique sévère non contrôlée ou en poussée (par exemple dermatite atopique ou eczéma) ou qu’il n’est pas suspecté de pathologie intercurrente.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Adrénaline
De l’adrénaline pour auto-injection doit être prescrite aux patients qui reçoivent ce médicament. Les patients doivent être informés qu’ils doivent avoir en permanence à disposition de l’adrénaline qu’ils peuvent s’auto-injecter. Les patients et/ou les aidants doivent apprendre à reconnaître les signes et symptômes de réactions allergiques et être formés à l’utilisation correcte de l’adrénaline auto-injectable. Les patients doivent être informés qu’ils doivent appeler un service d’urgence médicale après avoir utilisé l’adrénaline et arrêter le traitement jusqu’à la réévaluation de leur état par un médecin.
PALFORZIA peut ne pas convenir aux patients recevant des médicaments susceptibles d’inhiber ou de potentialiser l’effet de l’adrénaline (voir le RCP de l’adrénaline pour des informations supplémentaires).
Réactions allergiques systémiques incluant les réactions anaphylactiques
Lorsqu’ils sont traités par PALFORZIA, les patients allergiques à l’arachide sont exposés aux allergènes d’arachide qui provoquent les symptômes de l’allergie. Par conséquent, des réactions allergiques à ce médicament sont possibles lors du traitement. Dans la plupart des cas, ces réactions surviennent au cours des deux premières heures suivant la prise de la dose et sont généralement légères ou modérées. Cependant, des réactions plus sévères peuvent survenir. Les patients âgés de 12 ans ou plus et ceux présentant une hypersensibilité importante à l’arachide sont plus à risque de survenue de réactions allergiques en cours de traitement.
Des modifications de dose doivent être envisagées chez les patients qui présentent des réactions allergiques modérées ou sévères à PALFORZIA. Voir les instructions pour les modifications de dose à la rubrique 4.2 ci-dessus.
PALFORZIA peut provoquer des réactions allergiques systémiques, y compris des réactions anaphylactiques, pouvant engager le pronostic vital.
Les effets indésirables sévères tels que difficultés pour déglutir, difficultés pour respirer, modifications de la voix ou sensation de corps étranger dans la gorge, sensations vertigineuses, évanouissements, crampes ou douleurs abdominales sévères, vomissements, diarrhée, bouffées vasomotrices sévères ou prurit nécessitent un traitement immédiat, pouvant inclure l’injection d’adrénaline, suivi d’une réévaluation du patient par le médecin.
Les patients et/ou les aidants doivent apprendre à reconnaître les signes et symptômes annonciateurs d’une réaction allergique. Les patients et/ou les aidants doivent être informés qu’ils doivent contacter un médecin avant l’administration de la prochaine dose de PALFORZIA si des symptômes de réaction allergique s’aggravant ou persistant surviennent. Toutes les réactions doivent être traitées sans délai (par exemple par auto-administration d’adrénaline par voie intramusculaire) en cas de survenue d’une réaction allergique sévère. Un médecin doit être ensuite consulté immédiatement. Les réactions allergiques peuvent nécessiter l’administration d’adrénaline. Le traitement au service des urgences doit suivre les recommandations pour la prise en charge des réactions anaphylactiques.
Les patients peuvent être plus susceptibles de présenter des symptômes allergiques après l’administration de PALFORZIA en cas de maladie intercurrente (par exemple infection virale), d’exacerbation d’asthme ou en présence d’autres facteurs (tels que : activité physique, menstruation, stress, fatigue, manque de sommeil, jeûne, prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou consommation d’alcool). Il convient d’informer au préalable les patients et/ou les aidants sur la possibilité de risque accru de réactions anaphylactiques en présence de ces facteurs, qui peuvent ou non être évités. Des adaptations au cas par cas du moment de l’administration du traitement peuvent être nécessaires afin d’éviter l’interaction avec ces facteurs. S’il n’est pas possible d’éviter l’interaction avec ces facteurs (modifiables ou non), l’interruption du traitement par PALFORZIA ou une diminution temporaire de la dose doit être envisagée. Les mesures recommandées pour atténuer les risques liés aux facteurs associés pendant le traitement sont présentées dans le tableau 7.
Tableau 7 : Recommandations pour la gestion des facteurs de risque associés Facteurs de risque associés
modifiables Mesure recommandée Douche ou bain chauds Prendre des douches ou bains chauds immédiatement avant la
prise de la dose ou dans les trois heures qui suivent doit être évité.
Activité physique Avoir une activité physique immédiatement avant la prise de la dose ou dans les trois heures qui suivent doit être évité. Après une activité physique intense, les signes marquant une augmentation du métabolisme (par exemple bouffées congestives, transpiration, respiration rapide, rythme cardiaque rapide) doivent avoir disparu avant la prise d’une dose.
À jeun ou estomac vide Chaque dose doit être prise au cours d’un repas. Alcool (y compris les Aucun alcool ne doit être consommé pendant les deux heures médicaments contenant de précédant ou suivant la prise d’une dose.
l’alcool) Prise d’anti-inflammatoires non Tenir compte de la possibilité de survenue de réactions
stéroïdiens allergiques en cas de prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant le traitement par PALFORZIA Cofacteurs non modifiables
Maladie intercurrente Les patients et/ou les aidants doivent être informés qu’ils Exacerbation d’asthme doivent consulter un médecin avant de prendre la prochaine
dose de PALFORZIA.
Menstruation L’interruption du traitement par PALFORZIA ou une Stress diminution temporaire de la dose doivent être envisagées en Fatigue ou manque de sommeil fonction des besoins individuels du patient.
Réponse de désensibilisation
La poursuite d’un traitement quotidien strict en association avec un régime d’éviction de l’arachide est nécessaire pour obtenir la désensibilisation et maintenir l’effet thérapeutique de PALFORZIA. Les interruptions du traitement, y compris l’omission d’une dose quotidienne, peuvent éventuellement entraîner un risque accru de réactions allergiques, voire de réaction anaphylactique.
Comme pour toute immunothérapie, une désensibilisation cliniquement significative peut ne pas se produire chez tous les patients (voir rubrique 5.1).
Asthme
Chez les patients asthmatiques, le traitement ne peut être instauré que lorsque l’asthme est contrôlé. Le traitement doit être interrompu temporairement en cas d’exacerbation aiguë d’asthme. Après la régression de l’exacerbation, la reprise du traitement par PALFORZIA doit être envisagée avec précaution. En cas d’exacerbations d’asthme récurrentes, l’état clinique du patient doit être réévalué et l’arrêt du traitement doit être envisagé. Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients recevant une corticothérapie systémique au long cours.
Maladies concomitantes
Ce médicament peut ne pas convenir aux patients qui présentent certaines pathologies susceptibles d’entrainer une augmentation du risque vital en cas de survenue de réaction allergique sévère ou du risque d’effets indésirables liés à l’administration d’adrénaline. De telles situations peuvent être, entre autres, insuffisance respiratoire sévère (chronique ou aiguë ; par exemple mucoviscidose sévère), angor instable, infarctus du myocarde récent, arythmies sévères, cardiopathie congénitale cyanogène, hypertension non contrôlée et troubles métaboliques héréditaires.
Effets indésirables gastro-intestinaux incluant œsophagite à éosinophiles
Une modification de la dose peut être envisagée chez les patients présentant une symptomatologie gastro-intestinale chronique ou récurrente (voir rubrique 4.2). Des cas d’œsophagite à éosinophiles ont été rapportés en association avec PALFORZIA (voir rubrique 4.8). En cas de troubles digestifs chroniques ou récurrents, en particulier de symptômes gastro-intestinaux hauts (nausées, vomissements, dysphagie) dans toutes les tranches d’âge, ou de refus alimentaire et de retard staturo-pondéral évalués en particulier chez les nourrissons et les jeunes enfants (âgés de 1 à 3 ans), la possibilité d’une pathologie gastro-intestinale induite ou non par les IgE telle qu’une œsophagite à éosinophiles doit être envisagée. En outre, un SEIPA, une pathologie gastro-intestinale non induite par les IgE mais associée à l’alimentation pouvant survenir chez les enfants en bas âge, doit être envisagée chez tous les nourrissons présentant des symptômes gastro-intestinaux importants en lien avec la prise alimentaire. Chez les patients qui présentent des symptômes gastro-intestinaux sévères ou persistants, incluant dysphagie, reflux gastro-œsophagien, douleur thoracique ou douleurs abdominales, le traitement doit être arrêté et le diagnostic d’œsophagite à éosinophiles doit être envisagé.
Immunothérapie allergénique concomitante
Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients recevant une immunothérapie allergénique concomitante. La prudence est requise en cas d’administration de ce médicament en association avec d’autres immunothérapies allergéniques en raison d’une augmentation du risque de survenue de réactions allergiques sévères.
Inflammation ou plaies buccales
Le risque de réactions allergiques systémiques sévères après l’ingestion de protéines d’arachide peut être majoré chez les patients présentant une inflammation aiguë sévère de la bouche ou de l’œsophage, ou des plaies buccales. Chez ces patients, l’instauration du traitement doit être différée et les traitements en cours doivent être interrompus temporairement jusqu’à la cicatrisation.
Urticaire chronique
Une urticaire chronique, en particulier en présence d’exacerbations sévères, peut biaiser l’évaluation de la sécurité du traitement.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Il n’est pas attendu d’interactions avec d’autres médicaments.
Les réactions allergiques sévères peuvent être traitées avec de l’adrénaline (voir rubrique 4.4). Se reporter au RCP de l’adrénaline pour des informations supplémentaires concernant les médicaments susceptibles de potentialiser ou d’inhiber les effets de l’adrénaline.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses chez la femme enceinte.
L’instauration du traitement n’est pas recommandée pendant la grossesse.
Ce médicament peut provoquer des réactions anaphylactiques ce qui constitue un risque particulier pour les femmes enceintes. La diminution dangereuse de la pression artérielle liée à une réaction anaphylactique peut entrainer une diminution de la perfusion placentaire et un risque significatif pour le
fœtus. De plus, l’effet d’une immunothérapie orale administrée pendant la grossesse sur le système immunitaire de la mère et du fœtus, n’est pas connu.
En cas de survenue d’une grossesse chez des patientes ayant commencé une immunothérapie orale, les bénéfices de la poursuite de ce traitement et du maintien de la désensibilisation doivent être évalués au regard du risque de réaction anaphylactique en cas de poursuite de l’immunothérapie.
Allaitement
Les allergènes d’arachide ont été détectés dans le lait maternel après la consommation d’arachides. Il n’existe pas de données concernant les effets de PALFORZIA chez le nourrisson allaité ou sur la lactation. Les bénéfices de l’allaitement sur le développement et la santé doivent être pris en compte au regard du besoin thérapeutique de la femme qui allaite et de tous les autres effets indésirables potentiels sur l’enfant allaité causés par PALFORZIA ou par la pathologie en cours chez la femme qui allaite.
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques ou précliniques spécifiques concernant les effets de la poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses sur la fertilité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PALFORZIA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence est requise pendant les deux heures qui suivent la prise de la dose en cas de survenue de symptômes de réaction allergique susceptibles d’avoir un effet sur l’aptitude à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité pour la tranche d’âge 1 à 3 ans
Les effets indésirables (de toute intensité) les plus fréquents sont : urticaire (30,6%), toux (20,4 %), érythème (19,4 %), éternuements (16,3 %), douleur abdominale (15,3 %), vomissements (15,3 %) et rhinorrhée (14,3 %).
L’incidence des effets indésirables était plus élevée pendant la phase d’augmentation de la dose (68,4 %) que pendant la phase initiale à doses croissantes (15,3 %) et la phase d’entretien (34,5 %).
Le traitement a été arrêté en raison d’un ou de plusieurs effets indésirables chez 5,1 % des sujets.
Résumé du profil de sécurité pour la tranche d’âge 4 à 17 ans
Les effets indésirables (de toute intensité) les plus fréquents sont : douleurs abdominales (49,5 %), irritation de la gorge (41,4 %), prurit (33,9 %), nausées (33,3 %), urticaire (28,7 %), vomissements (28,5 %), prurit buccal (26,0 %), douleur abdominale haute (22,9 %) et gêne abdominale (22,8 %).
L’incidence des effets indésirables était plus élevée pendant la phase d’augmentation de la dose (85,9 %) que pendant la phaseinitiale à doses croissantes (45,7 %) et d’entretien (57,9 %).
Le délai médian entre l’administration de PALFORZIA dans une structure médicale et l’apparition du premier symptôme était de 4 à 8 minutes. Le délai médian entre l’apparition du premier symptôme et la résolution du dernier symptôme était de 15 à 30 minutes.
11,2 % des sujets ont arrêté le traitement en raison d’un ou de plusieurs effets indésirables.
Globalement, le profil de sécurité chez les sujets âgés de 1 à 3 ans concordait avec celui observé chez les sujets âgés de 4 à 17 ans. Toutefois, les effets indésirables sévères ont tous été observés chez les sujets âgés de 4 à 17 ans.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 8 est basé sur les données des études cliniques contrôlées par le placebo et l’expérience acquise depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 8 : Effets indésirables Classe de systèmes d’organes
MedDRA Fréquence Effet indésirable Affections du système immunitaire Très fréquent Réaction anaphylactique
Indéterminée Hypersensibilité*
Affections respiratoires, Très fréquent Toux thoraciques et médiastinales Irritation de la gorge
Sensation de gorge serrée Rhinite allergique Douleur oropharyngée Éternuement Congestion nasale
Fréquent Dyspnée Sibilance Dysphonie Raclements de la gorge Paresthésie pharyngée
Affections gastro-intestinales Très fréquent Vomissements Douleurs abdominales Nausées Prurit buccal Paresthésie buccale
Fréquent Dyspepsie Diarrhée Dysphagie Hypersécrétion salivaire Chéilite Gonflement de la bouche Uulcérations buccales Oesophagite à éosinophiles**
Classe de systèmes d’organes
MedDRA Fréquence Effet indésirable Troubles généraux et anomalies au Fréquent Gêne thoracique site d'administration Gonflement du visage
Bouffées congestives Fatigue Sensation de corps étranger
Affections du système nerveux Fréquent Céphalées Affections psychiatriques Fréquent Anxiété Affections de la peau et du tissu Très fréquent Prurit sous-cutané Urticaire
Rash
Fréquent Angiœdème Eczéma
Affections oculaires Fréquent Prurit oculaire Gonflement des yeux Hypersécrétion lacrimale Conjonctivite allergique
Affections de l’oreille et du Fréquent Prurit auriculaire labyrinthe * des cas d’hypersensibilité ont été signalés dans le cadre de l’expérience acquise depuis la commercialisation. ** basé sur les observations dans les études cliniques contrôlées contre placebo et dans les études de suivi en ouvert – non observée chez les sujets âgés de 1 à 3 ans.
Description de certains effets indésirables
Réactions allergiques systémiques (réactions anaphylactiques)
Pour la présentation des résultats des études cliniques, le terme réaction allergique systémique est utilisé pour décrire les événements correspondant à des réactions anaphylactiques de toute intensité et le terme anaphylaxie est utilisé pour différencier les réactions anaphylactiques sévères. Les réactions allergiques systémiques étaient plus légères dans la tranche d’âge de 1 à 3 ans.
Pour la tranche d’âge de 1 à 3 ans Des réactions allergiques systémiques de toute intensité ont été rapportées chez 8,2 % des patients traités par PALFORZIA, dont 0 % pendant la phase initiale de traitement à doses croissantes, 2,0 % pendant la phase d’augmentation de la dose et 6,9 % pendant la phase d’entretien. Parmi les 9 réactions allergiques systémiques totales (survenues chez 8 patients), 3 étaient liées au médicament expérimental. Dans la population traitée par PALFORZIA, 7,1 % des patients ont signalé un épisode unique de réaction allergique systémique et 1,0 % a rapporté deux réactions allergiques systémiques ou plus. Les symptômes des réactions allergiques systémiques les plus fréquemment rapportés étaient la toux et l’urticaire, puis l’irritation de la gorge et les sibilances.
Pour la tranche d’âge de 4 à 17 ans Des réactions allergiques systémiques de toute intensité ont été rapportées chez 15,8 % des patients, dont 0,6 % pendant la phase initiale de traitement à doses croissantes, 8,7 % pendant la phase d’augmentation de la dose et 10,5 % pendant le traitement d’entretien. Chez la majorité des patients ayant présenté des réactions allergiques systémiques, les réactions ont été d’intensité légère ou modérée. Une réaction allergique systémique sévère (anaphylaxie) a été rapportée chez 10 patients (1,1 % au total), dont 4 patients (0,4 %) pendant la phase d’augmentation de la dose et 6 patients (0,8 %) pendant le traitement d’entretien à la dose de 300 mg/jour. Le traitement a été arrêté en raison d’une réaction allergique systémique chez 1,6 % des sujets, dont une anaphylaxie chez 0,3 %. Dans la population totale étudiée, 11,0 % des sujets ont signalé un épisode unique de réaction allergique systémique et 4,8 % ont rapporté deux réactions allergiques systémiques ou plus. Les données actuelles semblent indiquer un
risque plus élevé de réaction allergique systémique chez les adolescents (22,5 %) que chez les enfants (≤ 11 ans ; 12,5 %).
Dans les études cliniques, les symptômes de réactions allergiques systémiques les plus fréquemment rapportés étaient des troubles cutanées (urticaire, bouffées congestives, prurit, œdème du visage, rash), des troubles respiratoires (dyspnée, sibilants, toux, sensation de gorge serrée, rhinorrhée, irritation de la gorge) et des troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements). Dans la majorité des cas (87,0 %), les épisodes de réaction allergique systémique sont survenus dans les deux heures suivant l’administration du médicament.
Utilisation d’adrénaline
Dans la tranche d’âge de 1 à 3 ans Dans la population d’analyse de la sécurité, au moins un épisode d’utilisation d’adrénaline, toutes raisons confondues, a été rapporté chez 11,2 % des patients et chez 2,1 % des patients, l’adrénaline a été utilisée pour des symptômes qui ont été considérés comme liés au médicament expérimental. Dans 92,3 % des cas d’utilisation d’adrénaline, une dose unique d’adrénaline a été utilisée et dans 84,6 % des cas, l’adrénaline a été utilisée pour des événements d’intensité légère à modérée.
Dans la tranche d’âge de 4 à 17 ans Dans la population d’analyse de la sécurité, au moins un épisode d’utilisation d’adrénaline, toutes raisons confondues, a été rapporté chez 15,3 % des patients. Au moins un épisode a été rapporté chez 1,8 % des patients pendant la phase initiale à doses croissantes, chez 9,1 % pendant la phase d’augmentation de la dose et chez 9,2 % pendant le traitement d’entretien. Parmi les patients chez lesquels l’utilisation d’adrénaline était rapportée, 91,8 % des patients ont eu besoin d’une seule dose et dans 92,7 % des cas, l’adrénaline a été utilisée pour des événements d’intensité légère à modérée.
Œsophagite à éosinophiles
Sur l’ensemble des études cliniques, 1,2 % des patients âgés de 1 à 17 ans ont présenté une œsophagite à éosinophiles confirmée par biopsie pendant le traitement par PALFORZIA, contre 0 % des sujets recevant le placebo. Après l’arrêt du traitement, une amélioration des symptômes a été rapportée chez 73 % des patients. Parmi les 7 patients pour lesquels des résultats de biopsie de suivi étaient disponibles, l’œsophagite à éosinophiles a disparu chez 57 % des patients et s’est améliorée chez 43 % des patients. Tous les cas d’œsophagite à éosinophiles ont été observées chez des patients âgés de 4 à 17 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’administration de PALFORZIA à des doses supérieures aux doses recommandées chez les patients allergiques à l’arachide augmente le risque d’effets indésirables, y compris le risque de réactions allergiques systémiques ou de réactions allergiques sévères touchant un seul organe. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique à domicile, les patients doivent s’auto-injecter de l’adrénaline par voie intramusculaire, suivie ensuite d’une consultation médicale en urgence. Dans le service des urgences, les recommandations pour la prise en charge des réactions anaphylactiques seront appliquées.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : allergène, extraits d’allergènes, Code ATC : V01AA08
Mécanisme d’action
Le mécanisme précis de la désensibilisation induite par la poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses n’est pas totalement élucidé.
Le tableau 9 présente une synthèse des taux d’immunoglobulines rapportés chez les patients âgés de 1 à 3 ans traités par PALFORZIA pendant 12 mois dans l’étude POSEIDON.
Tableau 9: Variation des taux d’immunoglobulines au cours de l’étude POSEIDON (population ITT, patients traités par PALFORZIA, 1 à 3 ans)
Test DBPCFC de Test
Paramètre Statistique sélection DBPCFC de fin d’étude
IgE-sa n 87 76
(kUA/L) Moyenne géométrique 7,04 3,33
(ET) [1] (6,712) (7,713)
Q1, Q3 2,3, 33,5 1,0, 19,8
IgG4-sa n 85 76
(mgA/L) Moyenne géométrique 385,773 3 396,998
(ET) [1] (3,8797) (4,5179)
Q1, Q3 120,0, 910,0 1 205,0, 11 200,0
IgE-sa/IgG4- n 85 76
sa Moyenne géométrique 0,02 0,00
(ET) [1] (5,540) (5,407)
Q1, Q3 0,0, 0,0 0,0, 0,0
[1] Les moyennes géométriques ont été calculées en calculant la moyenne sur l’échelle log10 et en convertissant la moyenne à l’échelle originale en calculant l’antilog. ITT : intention de traiter ; sa : spécifiques de l’arachide ; Q1, Q3 : premier quartile, troisième quartile ; test DBPCFC : test de provocation alimentaire en double aveugle, contrôlé contre placebo ; ET : écart-type.
Le tableau 10 présente une synthèse des titres d’immunoglobulines rapportés chez les patients âgés de 4 à 17 ans traités par PALFORZIA pendant 12 mois dans l’étude PALISADE.
Tableau 10 : Variation des taux d’immunoglobulines pendant l’étude PALISADE (population ITT, patients traités par PALFORZIA, 4 à 17 ans)
Fin de la phase Test
Test DBPCFC d’augmentation DBPCFC de
Paramètre Statistique de sélection de la dose fin d’étude
IgE-sa (kUA/L) n 372 305 272
Moyenne géométrique 51,40 101,33 48,61
(ET) [1] (5,965) (8,134) (7,799)
Q1, Q3 18,6, 194,3 28,8, 491,0 12,2, 259,0
IgG4-sa (mgA/L) n 353 305 274
Moyenne géométrique 0,538 3,341 5,557
(ET) [1] (3,4655) (4,0450) (4,4633)
Q1, Q3 0,22, 1,21 1,72, 8,79 2,50, 14,70
IgE-sa/IgG4-sa n 353 305 272
Moyenne géométrique 97,36 30,32 8,76
(ET) [1] (5,053) (4,640) (5,261)
Q1, Q3 36,2, 310,0 11,6, 88,4 2,3, 26,3
[1] Les moyennes géométriques ont été calculées en calculant la moyenne sur l’échelle log10 et en convertissant la moyenne à l’échelle originale en calculant l’antilog. ITT : intention de traiter ; sa : spécifiques de l’arachide ; Q1, Q3 : premier quartile, troisième quartile ; test DBPCFC : test de provocation alimentaire en double aveugle, contrôlé contre placebo : ET, écart-type.
Dans l’étude ARTEMIS, la moyenne géométrique (ET) des titres d’IgE spécifiques de l’arachide dans le groupe PALFORZIA était de 30,55 (7,794) kUA/L lors du test de provocation alimentaire en double aveugle, contrôlé contre placebo (DBPCFC) réalisé lors de la sélection, a augmenté à 44,28 (10,850) kUA/L à la fin de la phase d’augmentation de la dose et diminué ensuite à 28,92 (9,908) kUA/L lors du test DBPCFC de fin d’étude (soit après 3 mois de traitement d’entretien par PALFORZIA à la dose de 300 mg par jour). Le rapport des moyennes géométriques des MC (moindres carrés) (fin d’étude/sélection) était de 1,18 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % (0,97 ; 1,44).
Paramètres immunologiques lors du traitement d’entretien au long cours
Les effets maintenus de PALFORZIA sur les paramètres immunologiques IgE spécifiques de l’arachide, IgG4 spécifiques de l’arachide et rapport IgE/IgG4 chez les patients ayant terminé 12 et 18 mois de traitement d’entretien par PALFORZIA à la dose thérapeutique continue (300 mg par jour) dans le cadre de l’étude PALISADE et de l’étude de suivi en ouvert ARC004 sont présentés dans le tableau 11.
Tableau 11 : Paramètres immunologiques mesurés à la fin de l’étude après un traitement d’entretien continu (population de patients ayant terminé les études PALISADE et ARC004, âgés de 4 à 17 ans)
PALISADE ARC004
Traitement d’entretien Traitement d’entretien Traitement d’entretien
de 6 mois de 12 mois de 18 mois
n, moyenne géométrique (ET) [1]
IgE-sa, kUA/L 272 96 26
48,61 (7,799) 27,87 (6,831) 13,42 (9,670)
IgG4-sa, mgA/L 274 89 25
5,557 (4,4633) 5,875 (4,3605) 8,900 (3,1294)
IgE-sa/IgG4-sa 272 89 25
8,76 (5,261) 4,55 (6,189) 1,55 (5,462)
[1] Les moyennes géométriques ont été calculées en calculant la moyenne sur l’échelle log10 et en convertissant la moyenne à l’échelle originale en calculant l’antilog.
Efficacité clinique
Dans toutes les études cliniques conduites avec PALFORZIA, l’efficacité était mesurée par un test DBPCFC. Ce test de provocation alimentaire était réalisé conformément aux recommandations PRACTALL (Practical Allergy) avec une modification pour inclure une dose de 600 mg de protéines (entre les doses de provocation de 300 mg et 1 000 mg).
L’efficacité de PALFORZIA a été évaluée dans trois études pivots de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, intitulées PALISADE, ARTEMIS et POSEIDON. Les patients inclus dans chaque étude avaient des antécédents documentés d’allergie à l’arachide. Les patients ayant présenté une réaction anaphylactique sévère ou engageant le pronostic vital, au cours des 60 jours précédant l’inclusion dans l’étude et les patients présentant un asthme sévère ou non contrôlé, étaient exclus de ces études. De plus, des patients avec des antécédents de SEIPA ou présentant actuellement un SEIPA, ou d’autres symptômes gastro-intestinaux récurrents ou un retard staturo-pondéral ont été exclus de la population âgée de 1 à 3 ans (POSEIDON). Pour les études PALISADE et ARTEMIS, après une phase initiale d’ascension de doses allant de 0,5 g à 6 mg le jour 1 et confirmation de la tolérance de la dose de 3 mg le jour 2, les patients entraient dans la phase d’augmentation de la dose d’une durée de 20 à 40 semaines, en commençant à la dose de 3 mg jusqu’à ce que la dose de 300 mg soit atteinte. Pour l’étude POSEIDON, après une phase initiale d’ascension de doses allant de 0,5 g à 3 mg le jour 1 et confirmation de la tolérance de la dose de 1 mg le jour 2, les patients entraient dans la phase d’augmentation de la dose d’une durée de 20 à 40 semaines, en commençant à la dose de 1 mg jusqu’à ce que la dose de 300 mg soit atteinte. Pour les trois études, la durée de la phase d’augmentation de la dose différait pour chaque patient en fonction de la tolérance des doses administrées. Les patients recevaient une immunothérapie d’entretien de 6 mois (PALISADE et POSEIDON) ou 3 mois (ARTEMIS) avec 300 mg de PALFORZIA ou le placebo jusqu’à la fin de l’étude, moment où un test DBPCFC de fin d’étude était réalisé pour évaluer la désensibilisation à l’arachide.
L’étude PALISADE a inclus des patients âgés de 4 à 55 ans en Europe et Amérique du Nord. Au total, 750 patients âgés de 4 à 17 ans ont été sélectionnés et 499 ont été randomisés (3:1) pour recevoir le traitement à l’étude (374 dans le groupe PALFORZIA et 125 dans le groupe placebo). La population de l’analyse principale d’efficacité était composée de 496 patients âgés de 4 à 17 ans ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude. Dans cette étude, les patients éligibles étaient ceux qui étaient sensibles à une dose ≤ 100 mg de protéines d’arachide lors du test DBPCFC de sélection. Chez les patients de la population d’analyse principale de l’efficacité traités par PALFORZIA, 72 % avaient des antécédents médicaux de rhinite allergique, 66 % présentaient des allergies alimentaires multiples, 63 % avaient des antécédents de dermatite atopique et 53 % avaient un diagnostic présent ou antérieur d’asthme. L’âge médian des patients était de 9 ans. Plus de la moitié des sujets étaient de sexe masculin (56 %) et la majorité des sujets étaient blancs (78 %).
L’étude ARTEMIS a inclus des patients âgés de 4 à 17 ans en Europe. Au total, 175 patients âgés de 4 à 17 ans ont été randomisés (3:1) pour recevoir le traitement à l’étude (132 pour recevoir PALFORZIA et 43 pour recevoir le placebo). La population de l’analyse principale d’efficacité était composée de 175 patients âgés de 4 à 17 ans ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude. Dans cette étude, les patients éligibles étaient ceux qui étaient sensibles à une dose ≤ 300 mg de protéines d’arachide lors du test DBPCFC de sélection. Chez les sujets de la population de l’analyse principale d’efficacité traités par PALFORZIA, 61 % présentaient des allergies alimentaires multiples, 59 % avaient des antécédents de dermatite atopique, 48 % avaient des antécédents de rhinite allergique et 42 % avaient un diagnostic présent ou antérieur d’asthme. L’âge médian des sujets était de 8,0 ans. Plus de la moitié des sujets étaient de sexe masculin (52 %) et la majorité des sujets étaient blancs (82 %).
L’étude POSEIDON a inclus des patients âgés de 1 à 3 ans en Europe et Amérique du Nord. Au total, 289 patients ont été sélectionnés et 146 ont été randomisés (2:1) pour recevoir le traitement à l’étude (98 dans le groupe PALFORZIA et 48 dans le groupe placebo). La population de l’analyse principale d’efficacité était composée de 146 patients ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude. Dans cette étude, les patients éligibles étaient ceux qui étaient sensibles à une dose > 3 mg et ≤ 300 mg de protéines d’arachide lors du test DBPCFC de sélection. Chez les patients de la population de l’analyse principale d’efficacité traités par PALFORZIA, 13,3 % avaient des antécédents de rhinite allergique, 72,4 % présentaient des allergies alimentaires multiples autres que l’allergie à l’arachide, 63,3 % avaient des antécédents de dermatite atopique et 8,2 % avaient un diagnostic présent ou antérieur d’asthme. L’âge médian des patients était de 2 ans. Plus de la moitié des sujets étaient de sexe masculin (58,2 %) et la majorité des sujets étaient blancs (67,1 %).
Données d’efficacité
Dans les trois études PALISADE, ARTEMIS et POSEIDON, le critère d’évaluation principal d’efficacité était le pourcentage de patients qui toléraient une dose unique maximale d’au moins 1 000 mg de protéines d’arachide avec seulement des symptômes allergiques légers lors du test DBPCFC de fin d’étude (taux de réponse de désensibilisation). Les principaux critères secondaires étaient la détermination des taux de réponse de désensibilisation après administration de doses uniques de 300 mg et 600 mg de protéines d’arachide et la sévérité maximale des symptômes lors du test DBPCFC de fin d’étude. En outre, la dose tolérée la plus élevée lors du test de provocation alimentaire en double aveugle, contrôlé contre placebo (DBPCFC) était un critère d’évaluation exploratoire prédéfini.
Taux de réponse de désensibilisation
Une synthèse des taux de réponse de désensibilisation pour les critères d’efficacité dans les populations en intention de traiter (ITT) des trois études PALISADE, ARTEMIS et POSEIDON est présentée dans le tableau 12. Les patients chez lesquels le test DBPCFC de fin d’étude n’avait pas été réalisé ont été comptabilisés comme non-répondeurs.
Tableau 12 : PALISADE, ARTEMIS et POSEIDON : Synthèse des taux de réponse de désensibilisation pour le critère d’efficacité principal, les principaux critères d’efficacité secondaires (population ITT, 1 à 17 ans)
PALISADE ARTEMIS POSEIDON PALFORZIA Placebo PALFORZIA Placebo PALFORZIA Placebo
Critère d’évaluation N = 372 N = 124 N = 132 N = 43 N = 98 N = 48 Critère d’efficacité principal
Taux de réponse : 50,3 % 2,4 % 58,3 % 2,3 % 68,4 % 4,2 % pourcentage de (45,2, 55,3) (0,8, 6,9) (49,4, 66,8) (0,1, 12,3) (58,2, 77,4) (0,5, 14,3)
patients ayant toléré 1 000 mg de protéines d’arachide (IC à 95 %) [1][2]
Valeur P [3] < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Principaux critères d’efficacité secondaires
Taux de réponse : 67,2 % 4,0 % 68,2% 9,3% 73,5 % 6,3 % pourcentage de (62,3, 71,8) (1,7, 9,1) (59,5, 76,0) (2,6, 22,1) (63,6, 81,9) (1,3, 17,2)
patients ayant toléré 600 mg de protéines d’arachide (IC à 95 %) [2][4]
Valeur P [3] < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Taux de réponse : 76,6 % 8,1 % 73,5 % 16,3 % 79,6 % 22,9 % pourcentage de (72,1, 80,6) (4,4, 14,2) (65,1, 80,8) (6,8, 30,7) (70,3, 87,1) (12,0, 37,3)
patients ayant toléré 300 mg de protéines d’arachide (IC à 95 %) [2]
Valeur P [3] < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001
[1] Le taux de réponse de désensibilisation après une dose unique de 1 000 mg était le critère d’efficacité principal pour PALISADE et ARTEMIS et le principal critère d’efficacité secondaire pour POSEIDON. [2] PALISADE : basé sur les intervalles de confiance de Wilson (méthode du score de Wilson), ARTEMIS : basé sur l’intervalle exact de Clopper-Pearson, POSEIDON : basé sur l’intervalle exact de Clopper-Pearson. [3] PALISADE : basé sur les intervalles de confiance de Farrington-Manning. ARTEMIS : basé sur les intervalles de confiance inconditionnels exacts en utilisant le test de score ; les valeurs P étaient basées sur le test exact de Fisher. POSEIDON : basé sur les intervalles de confiance de Farrington- Manning. [4] Le taux de réponse de désensibilisation après une dose unique de 600 mg était le critère d’efficacité principal pour POSEIDON et le principal critère d’efficacité secondaire pour PALISADE et ARTEMIS.
IC, intervalle de confiance
Taux de réponse chez les patients ayant atteint l’âge de 18 ans pendant le traitement
Le taux de réponse chez les sujets traités par PALFORZIA ayant atteint l’âge de 18 ans pendant la participation à une étude et qui toléraient une dose unique maximale d’au moins 1 000 mg de protéines d’arachide avec seulement des symptômes allergiques légers lors du test DBPCFC de fin d’étude (15/27, 55,6 %) concordait avec les résultats sur le critère d’efficacité principal observés chez les sujets âgés de 4 à 17 ans.
Maintien de l’efficacité
Le maintien de l’efficacité a été démontré chez 103 patients et 26 patients qui avaient terminé respectivement 12 et 18 mois de traitement d’entretien par PALFORZIA à la dose thérapeutique continue (300 mg par jour) dans l’étude PALISADE et dans l’étude de suivi en ouvert ARC004. Une comparaison des taux de réponse après un traitement d’entretien au long cours peut être effectuée en comparant les taux de réponse dans les cohortes de patients en traitement d’entretien de 12 mois et 18 mois de l’étude ARC004 aux taux de réponse chez les patients ayant terminé l’étude PALISADE (voir tableau 13).
Tableau 13 : Doses de provocation tolérées lors du test DBPCFC de fin d’étude après le traitement d’entretien continu (population de patients ayant terminé les études PALISADE et ARC004, âgés de 4 à 17 ans)
PALISADE ARC004
Traitement d’entretien Traitement d’entretien Traitement d’entretien
de 6 mois de 12 mois de 18 mois
(N = 296) (N = 103) (N = 26)
Patients ayant toléré une dose unique de protéines d’arachide (taux de réponse) [IC à 95 %]
2 000 mg S/O [1] 50 (48,5 %) 21 (80,8 %)
[38,6 %, 58,6 %] [60,6 %, 93,4 %]
1 000 mg 187 (63,2 %) 83 (80,6 %) 25 (96,2 %)
[57,5 %, 68,5 %] [71,6 %, 87,7 %] [80,4 %, 99,9 %]
600 mg 250 (84,5 %) 92 (89,3 %) 25 (96,2 %)
[79,9 %, 88,1 %] [81,7 %, 94,5 %] [80,4 %, 99,9 %]
300 mg 285 (96,3 %) 101 (98,1 %) 26 (100 %)
[93,5 %, 97,9 %] [93,2 %, 99,8 %] [86,8 %, 100,0 %]
[1] La dose de 1 000 mg était la dose de protéines d’arachide de provocation la plus élevée dans l’étude PALISADE. DBPCFC : test de provocation alimentaire en double aveugle, contrôlé contre placebo ; IC : intervalle de confiance ; S/O : sans objet.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Il n’a pas été mené d’études cliniques pour évaluer le profil pharmacocinétique et le métabolisme de PALFORZIA. PALFORZIA contient des protéines d’arachide allergéniques naturelles. Après administration orale, les protéines sont hydrolysées en acides aminés et en petits polypeptides dans la lumière des voies digestives.
5.3Données de sécurité préclinique
Il n’a pas été réalisé d’études précliniques avec la poudre de graine d’Arachis hypogaea L. (arachide) allégée en graisses.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
PALFORZIA 0,5 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg poudre orale en gélules à ouvrir
Cellulose microcristalline Amidon de maïs partiellement prégélatinisé Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium
PALFORZIA 100 mg poudre orale en gélules à ouvrir et PALFORZIA 300 mg poudre orale en sachet
Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium
Enveloppe des gélules :
Gélule de 0,5 mg (blanche) Hydroxypropylméthylcellulose, dioxyde de titane (E 171), gris SW 5014 (encre).
Gélule de 1 mg (rouge) Hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171), blanc TEK SW 0012 (encre).
Gélule de 10 mg (bleue) Hydroxypropylméthylcellulose, bleu FD&C no 1 (E 133), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172), dioxyde de titane (E 171), blanc SW 0012 (encre).
Gélule de 20 mg (blanche) Hydroxypropylméthylcellulose, dioxyde de titane (E 171), gris TEK SW 5014 (encre).
Gélule de 100 mg (rouge) Hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E 171), blanc SW 0012 (encre).
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
Pack de traitement initial : 2 ans Tous les packs sauf le pack de traitement initial : 3 ans
Après le mélange d’une dose quotidienne de PALFORZIA avec un aliment semi-solide approprié à l'âge, le mélange préparé doit être ingéré en totalité rapidement, mais si nécessaire, il peut être conservé au réfrigérateur pendant 8 heures au maximum.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Pack de la phase initiale à doses croissantes
Plaquette en PVC:PCTFE/aluminium contenant 13 gélules (2 gélules de 0,5 mg + 11 gélules de 1 mg) en 5 plaquettes unidoses.
Boîte pour 2 semaines
Chaque boîte pour 2 semaines contient des doses supplémentaires en cas de besoin.
Nom/dosage de la gélule ou du
sachet Contenu du pack par palier de dose (dose quotidienne) PALFORZIA 1 mg Palier 0 (1 mg par jour) - 1 à 3 ans : poudre orale en gélules à ouvrir 16 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans
une boîte. Chaque logette de la plaquette contient une gélule de 1 mg.
Palier 1 (3 mg par jour) : 48 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans une boîte. Chaque logette de la plaquette contient trois gélules de 1 mg.
Palier 2 (6 mg par jour) : 96 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans une boîte. Chaque logette de la plaquette contient six gélules de 1 mg.
PALFORZIA 10 mg Palier 3 (12 mg par jour) : PALFORZIA 1 mg 48 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans poudre orale en gélules à ouvrir une boîte.
Chaque logette de la plaquette contient une gélule de 10 mg et deux gélules de 1 mg.
PALFORZIA 20 mg Palier 4 (20 mg par jour) : poudre orale en gélules à ouvrir 16 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans
une boîte. Chaque logette de la plaquette contient une gélule de 20 mg.
Palier 5 (40 mg par jour) : 32 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans une boîte. Chaque logette de la plaquette contient deux gélules de 20 mg.
Palier 6 (80 mg par jour) : 64 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans une boîte. Chaque logette de la plaquette contient quatre gélules de 20 mg.
PALFORZIA 100 mg Palier 9 (200 mg par jour) : poudre orale en gélules à ouvrir 32 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans
une boîte. Chaque logette de la plaquette contient deux gélules de 100 mg.
Nom/dosage de la gélule ou du
sachet Contenu du pack par palier de dose (dose quotidienne) PALFORZIA 100 mg Palier 7 (120 mg par jour) : PALFORZIA 20 mg 32 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans poudre orale en gélules à ouvrir une boîte.
Chaque logette de la plaquette contient une gélule de 100 mg et une gélule de 20 mg.
Palier 8 (160 mg par jour) : 64 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans une boîte. Chaque logette de la plaquette contient une gélule de 100 mg et trois gélules de 20 mg.
Palier 10 (240 mg par jour) : 64 gélules en plaquettes en PVC:PCTFE/aluminium dans une boîte. Chaque logette de la plaquette contient deux gélules de 100 mg et deux gélules de 20 mg.
PALFORZIA 300 mg Palier 11 (300 mg par jour) : poudre orale en sachet 15 sachets en PET/aluminium/PEBD linéaire métallocène
dans une boîte
Pack de traitement d’entretien
Chaque pack de PALFORZIA 300 mg poudre orale contient 30 sachets en PET/aluminium/PEBD linéaire métallocène dans une boîte.
6.6Précautions particulières d'élimination
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Le médicament non utilisé et les déchets comprennent les gélules ouvertes (c’est-à-dire vides ou contenant de la poudre qui n’a pas été utilisée) et les sachets ouverts ainsi que les mélanges préparés qui n’ont pas été ingérés dans les 8 heures.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
STALLERGENES 6 rue Alexis de Tocqueville 92160 Antony France
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/20/1495/001 EU/1/20/1495/002 EU/1/20/1495/003 EU/1/20/1495/004 EU/1/20/1495/005 EU/1/20/1495/006
EU/1/20/1495/007 EU/1/20/1495/008 EU/1/20/1495/009 EU/1/20/1495/010 EU/1/20/1495/011 EU/1/20/1495/012 EU/1/20/1495/013 EU/1/20/1495/014
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 17 décembre 2020 Date de dernier renouvellement :
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.